專利名稱：一種2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，屬于藥品制造領域。
背景技術：
2-氯甲基_3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽是合成新藥泮托拉唑的重要中間體，現(xiàn)有制備2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽的方法一般是以2-甲基-3-羥基吡啶為原料經(jīng)甲基化、硝化、甲氧基化等7步反應合成，但是此種原料沒有國產(chǎn)品，需要進口購買，成本就會增加，如果以呋喃為原料自己合成，則產(chǎn)率會很低，不足60%，純度也很低。

發(fā)明內容
為了克服現(xiàn)有技術存在的缺點，本發(fā)明提供了一種2-氯甲基-3，4_二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以麥芽酚為原料，依次經(jīng)甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羥甲基化和二次氯代反應生成得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。該制備方法的具體步驟為(1)、甲基化反應將麥芽酚加入氫氧化鈉的水溶液中，攪拌，冰水浴冷卻至 0_2°C，緩慢滴加磷酸二甲酯，溫度控制在2-4°C，滴完后繼續(xù)在冰水浴中攪拌3- ，將混合溶液倒入5%的IOOml的氫氧化鈉溶液中，攪拌，以二氯甲烷萃取三次，用水洗滌萃取液至中性，加入無水硫酸鈉干燥，水浴加熱蒸去溶劑，再減壓蒸餾得無色液體3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；其中，所述麥芽酚、磷酸二甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為 (2-4) (2-4) 1 ；(2)、氨化反應將3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃_4_酮加入濃氨水中，在40_45°C 下攪拌3-6h，減壓下蒸去水，殘余物冷卻，析出晶體，過濾，濾餅用水洗至中性后，以丙酮重結晶，得白色晶體3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-吡啶酮；(3)、氯代反應取70_100ml三氯氧磷，在冰水浴下緩慢加入3_甲氧基_2_甲基-4 (IH)-吡啶酮，加熱回流8-12h，減壓下蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗滌后出去甲苯，將殘留物倒入水中，邊倒邊攪拌，加入20%的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10-11，以二氯甲烷萃取三次，萃取液用水洗滌至中性后，加入無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去二氯甲烷，得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；0)、氧化反應向4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中加入冰醋酸和20-40%的過氧化氫，其中冰醋酸和過氧化氫的體積比為(1.3-1.5) 1，在50-80°C下攪拌3- ，減壓蒸去冰醋酸，將殘余物倒入水中，加入5 %的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10-11，以二氯甲烷萃取三次，水洗萃取液至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，以石油醚重結晶得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)、甲氧基取代向20-40%的甲醇鈉溶液中逐滴加入無水甲醇和4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的混合溶液，在70-100°C下回流3-5h，冷卻，以濃硫酸調節(jié)PH為8-9，減壓下蒸去甲醇，向殘余固體加入二氯甲烷，攪拌20-50min后過濾，固體再以二氯甲烷洗滌，合并濾液，在水浴上蒸去溶劑，減壓蒸干得粘稠液體，置于冰箱冷凍，析出白色晶體3，4_ 二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，其中，甲醇鈉溶液和無水甲醇的體積比為 1 (9-10)；(6)、羥甲基化將醋酐加熱到80_90°C，逐漸加入3，4_ 二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后在120-140°C下回流2-4h，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入氫氧化鈉溶液，在80-90°C下攪拌3-4h，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取三次，萃取液以水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，常壓下蒸去二氯甲烷，冷卻，析出晶體，再以乙醚洗滌得白色晶體 2-羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶，其中，醋酐和氫氧化鈉的體積比為1 (2.3-2.8);(7)、二次氯代將2-羥甲基-3，4- 二甲氧基吡啶溶于二氯甲烷中，攪拌融解并冰水浴冷卻至0-2°C，緩慢向反應瓶中滴加二氯甲烷和氯化亞砜的混合溶液，溫度保持在 0-30C，滴完后室溫攪拌2h，蒸去二氯甲烷，析出固體，加乙醇融解，用活性炭脫色，蒸去乙醇得2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽，其中，混合溶液中的二氯甲烷與氯化亞砜的體積比為(2. 5-3) 1。本發(fā)明提供了一種2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，合成路線簡單明了，一麥芽酚為原料，降低了成本，收率達到75%以上。
具體實施例方式以下是通過實施例進一步說明本發(fā)明的技術方案。實施例1(1)、將31. 5g的麥芽酚加入20g氫氧化鈉的水溶液中，攪拌，冰水浴冷卻至0°C， 緩慢滴加63磷酸二甲酯，溫度控制在2°C，滴完后繼續(xù)在冰水浴中攪拌池，將混合溶液倒入5%的IOOml的氫氧化鈉溶液中，攪拌，以二氯甲烷萃取三次，用水洗滌萃取液至中性，加入無水硫酸鈉干燥，水浴加熱蒸去溶劑，再減壓蒸餾得無色液體3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮 19. 8g，收率 77% ；(2)、將13. 2g的3-甲氧基_2_甲基_4H_吡喃_4_酮加入360mld的濃氨水中，在 40°C下攪拌池，減壓下蒸去水，殘余物冷卻，析出晶體，過濾，濾餅用水洗至中性后，以丙酮重結晶，得白色晶體3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-吡啶酮10. lg，收率83% ；(3)、取70ml三氯氧磷，在冰水浴下緩慢加入8. 5g的3_甲氧基_2_甲基-4 (IH)-吡啶酮，加熱回流他，減壓下蒸去三氯氧磷，加入25ml甲苯洗滌后出去甲苯，將殘留物倒入水中，邊倒邊攪拌，加入20%的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10，以二氯甲烷萃取三次，萃取液用水洗滌至中性后，加入無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去二氯甲烷，得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶7. 8g，收率82% ；(4)、向7g的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中加入3細1冰醋酸和20%的過氧化氫23ml，在50°C下攪拌池，減壓蒸去冰醋酸，將殘余物倒入水中，加入5%的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10，以二氯甲烷萃取三次，水洗萃取液至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，以石油醚重結晶得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物4g，收率62% ；(5)、向20 %的22ml的甲醇鈉溶液中逐滴加入190ml無水甲醇和17. 4g的 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的混合溶液，在70°C下回流池，冷卻，以濃硫酸調節(jié)PH為8，減壓下蒸去甲醇，向殘余固體加入二氯甲烷，攪拌20min后過濾，固體再以二氯甲烷洗滌，合并濾液，在水浴上蒸去溶劑，減壓蒸干得粘稠液體，置于冰箱冷凍，析出白色晶體 3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物16g，收率92% ；(6)、將80ml醋酐加熱到80°C，逐漸加入17. 2g的3，4_ 二甲氧基_2_甲基吡啶-N-氧化物，然后在120°C下回流池，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入180ml氫氧化鈉溶液，在80°C下攪拌池，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取三次，萃取液以水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，常壓下蒸去二氯甲烷，冷卻，析出晶體，再以乙醚洗滌得白色晶體2-羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶7. 16g，收率42% ；(7)、將7g的2-羥甲基-3，4_二甲氧基吡啶溶于120ml 二氯甲烷中，攪拌融解并冰水浴冷卻至0°c，緩慢向反應瓶中滴加30ml 二氯甲烷和12. 5ml氯化亞砜的混合溶液，溫度保持在0-3°C，滴完后室溫攪拌2h，蒸去二氯甲烷，析出固體，加乙醇融解，用活性炭脫色， 蒸去乙醇得2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽7. 2g，收率78 %。實施例2(1)、將50g麥芽酚加入25g氫氧化鈉的水溶液中，攪拌，冰水浴冷卻至2°C，緩慢滴加80g磷酸二甲酯，溫度控制在4°C，滴完后繼續(xù)在冰水浴中攪拌他，將混合溶液倒入5%的 IOOml的氫氧化鈉溶液中，攪拌，以二氯甲烷萃取三次，用水洗滌萃取液至中性，加入無水硫酸鈉干燥，水浴加熱蒸去溶劑，再減壓蒸餾得無色液體3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮 38. 6g ；收率 78% ；O)、將13. 2g3-甲氧基-2-甲基_4H_吡喃_4_酮加入360ml濃氨水中，在45°C下攪拌他，減壓下蒸去水，殘余物冷卻，析出晶體，過濾，濾餅用水洗至中性后，以丙酮重結晶， 得白色晶體3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-吡啶酮11. lg，收率85% ；(3)、取IOOml三氯氧磷，在冰水浴下緩慢加入15g3_甲氧基_2_甲基_4 (IH)-吡啶酮，加熱回流12h，減壓下蒸去三氯氧磷，加入30ml甲苯洗滌后出去甲苯，將殘留物倒入水中，邊倒邊攪拌，加入20%的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為11，以二氯甲烷萃取三次，萃取液用水洗滌至中性后，加入無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去二氯甲烷，得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶 14. 2g，收率 84% ；(4)、向12g4_氯-3-甲氧基_2_甲基吡啶中加入45ml冰醋酸和40%的過氧化氫 30ml，在80°C下攪拌他，減壓蒸去冰醋酸，將殘余物倒入水中，加入5 %的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為11，以二氯甲烷萃取三次，水洗萃取液至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷， 以石油醚重結晶得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物8g，收率65% ；(5)、向40%的33ml甲醇鈉溶液中逐滴加入^Oml無水甲醇和!35g4-氯_3_甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的混合溶液，在100°C下回流證，冷卻，以濃硫酸調節(jié)PH為9，減壓下蒸去甲醇，向殘余固體加入二氯甲烷，攪拌50min后過濾，固體再以二氯甲烷洗滌，合并濾液，在水浴上蒸去溶劑，減壓蒸干得粘稠液體，置于冰箱冷凍，析出白色晶體3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物33. 4g，收率96% ；(6)將60ml醋酐加熱到90°C，逐漸加入20g3，4_ 二甲氧基_2_甲基吡啶_N_氧化物，然后在140°C下回流4h，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入140ml氫氧化鈉溶液，在 90°C下攪拌4h，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取三次，萃取液以水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，常壓下蒸去二氯甲燒，冷卻，析出晶體，再以乙醚洗滌得白色晶體2-羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶10. 8g，收率56% ； (7)、將9g2_羥甲基-3，4- 二甲氧基吡啶溶于120ml 二氯甲烷中，攪拌融解并冰水浴冷卻至2°C，緩慢向反應瓶中滴加20ml 二氯甲烷和7. 5ml氯化亞砜的混合溶液，溫度保持在0-3°C，滴完后室溫攪拌2h，蒸去二氯甲烷，析出固體，加乙醇融解，用活性炭脫色，蒸去乙醇得2-氯甲基_3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽9. 5g，收率76%。權利要求
1.一種2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以麥芽酚為原料，依次經(jīng)甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羥甲基化和二次氯代反應生成得2-氯甲基_3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法的具體步驟為(1)、甲基化反應將麥芽酚加入氫氧化鈉的水溶液中，攪拌，冰水浴冷卻至0-2°C，緩慢滴加磷酸二甲酯，溫度控制在2-4°C，滴完后繼續(xù)在冰水浴中攪拌3- ，將混合溶液倒入 5%的IOOml的氫氧化鈉溶液中，攪拌，以二氯甲烷萃取三次，用水洗滌萃取液至中性，加入無水硫酸鈉干燥，水浴加熱蒸去溶劑，再減壓蒸餾得無色液體3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；其中，所述麥芽酚、磷酸二甲酯和氫氧化鈉的摩爾比為0-4) (2-4) 1 ；(2)、氨化反應將3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮加入濃氨水中，在40-45°C下攪拌3-6h，減壓下蒸去水，殘余物冷卻，析出晶體，過濾，濾餅用水洗至中性后，以丙酮重結晶， 得白色晶體3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-吡啶酮；(3)、氯代反應取70-100ml三氯氧磷，在冰水浴下緩慢加入3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-吡啶酮，加熱回流8-12h，減壓下蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗滌后出去甲苯，將殘留物倒入水中，邊倒邊攪拌，加入20%的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10-11，以二氯甲烷萃取三次，萃取液用水洗滌至中性后，加入無水硫酸鈉干燥，常壓蒸去二氯甲烷，得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；(4)、氧化反應向4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中加入冰醋酸和20-40%的過氧化氫，其中冰醋酸和過氧化氫的體積比為(1.3-1.5) 1，在50-80°C下攪拌3- ，減壓蒸去冰醋酸，將殘余物倒入水中，加入5 %的氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為10-11，以二氯甲烷萃取三次，水洗萃取液至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，以石油醚重結晶得4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)、甲氧基取代向20-40%的甲醇鈉溶液中逐滴加入無水甲醇和4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的混合溶液，在70-100°C下回流3- ，冷卻，以濃硫酸調節(jié)PH 為8-9，減壓下蒸去甲醇，向殘余固體加入二氯甲烷，攪拌20-50min后過濾，固體再以二氯甲烷洗滌，合并濾液，在水浴上蒸去溶劑，減壓蒸干得粘稠液體，置于冰箱冷凍，析出白色晶體3，4_ 二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，其中，甲醇鈉溶液和無水甲醇的體積比為 1 (9-10)；(6)、羥甲基化將醋酐加熱到80-90V，逐漸加入3，4- 二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后在120-140°C下回流2-4h，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入氫氧化鈉溶液，在 80-90°C下攪拌3-4h，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取三次，萃取液以水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，常壓下蒸去二氯甲烷，冷卻，析出晶體，再以乙醚洗滌得白色晶體2-羥甲基-3， 4-二甲氧基吡啶，其中，醋酐和氫氧化鈉的體積比為1 (2.3-2.8);(7)、二次氯代將2-羥甲基_3，4-二甲氧基吡啶溶于二氯甲烷中，攪拌融解并冰水浴冷卻至0-2°C，緩慢向反應瓶中滴加二氯甲烷和氯化亞砜的混合溶液，溫度保持在0-3°C， 滴完后室溫攪拌2h，蒸去二氯甲烷，析出固體，加乙醇融解，用活性炭脫色，蒸去乙醇得 2-氯甲基_3，4- 二甲氧基吡啶鹽酸鹽，其中，混合溶液中的二氯甲烷與氯化亞砜的體積比為(2. 5-3) 1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以麥芽酚為原料，依次經(jīng)甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羥甲基化和二次氯代反應生成得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽，合成路線簡單明了，一麥芽酚為原料，降低了成本，收率達到75％以上。
文檔編號C07D213/69GK102304083SQ20111017201
公開日2012年1月4日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權日2011年6月24日
發(fā)明者張新榮, 邢將軍, 邢曉飛 申請人:南通誠信氨基酸有限公司