專利名稱：7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更特別涉及一種頭孢西丁酸的關(guān)鍵中間體7-α -甲氧基_3_去乙酸基頭抱噻吩節(jié)星鹽的合成方法
背景技術(shù)：
頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的原料，頭孢西丁鈉屬于第二代廣譜頭孢抗生素，特點(diǎn)為對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，具有高度抗β內(nèi)酰胺酶性質(zhì)。早期有許多文獻(xiàn)報(bào)到頭孢西丁酸的合成，其中，最早的方法中使用甲醇鋰對7-位甲氧基進(jìn)行取代，但是甲醇鋰價格昂貴，制備較為困難。關(guān)于反應(yīng)生成的7-α -甲氧基頭孢噻吩，現(xiàn)有方法大都是以環(huán)己胺鹽的形成在溶劑中析出，繼而在低溫條件下，由氫氧化鈉水解脫去3-位乙?；纬赡?標(biāo)物。該方法的缺點(diǎn)是要加入環(huán)己胺在無水條件下與7-α -甲氧基頭孢噻吩形成環(huán)己胺復(fù)鹽，繼而分離干燥，再溶解在水解中，形成鈉鹽，然后在低溫條件下水解去乙酰。該方法是用強(qiáng)堿反應(yīng)，副產(chǎn)物多，收率低。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，包括以下步驟Ca)使頭孢噻吩酸在有機(jī)溶劑中，在-10(T-6(TC的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發(fā)生7-位甲氧取代反應(yīng)，得到頭孢噻吩酸的7-位甲氧取代產(chǎn)物，所述7-位甲氧取代產(chǎn)物經(jīng)水解得到7-α -甲氧基頭孢噻吩酸；(b)使7- α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉(zhuǎn)成鈉鹽或銨鹽；(C)使得所述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40°C下進(jìn)行酶解反應(yīng)，得到3-位去乙?；a(chǎn)物7-α -甲氧基_3_去乙?；^孢噻吩酸；(d)使3-位去乙?；a(chǎn)物7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩酸在水溶液中與N，N- 二芐基二胺二醋酸鹽發(fā)生反應(yīng)，得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。優(yōu)選地，在步驟(a)中，鹵代化試劑為次氯酸叔丁酯或N-氯代丁二酰亞胺。優(yōu)選地，在步驟(a)中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基乙酰胺中的一種或多種，但不局限于此。更優(yōu)選地，在步驟(a)中，7-位甲氧取代反應(yīng)在-95'80°C的溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選地，在步驟(b)中，使7- α -甲氧基頭孢噻吩酸轉(zhuǎn)成鹽所使用的的試劑選自碳酸氫鈉或碳酸鈉或氨水。即，當(dāng)使用碳酸氫鈉或碳酸鈉作為轉(zhuǎn)鹽試劑時，7-α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中轉(zhuǎn)成鈉鹽；當(dāng)使用氨水作為轉(zhuǎn)鹽試劑時，7-α -甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中轉(zhuǎn)成氨鹽。優(yōu)選地，在步驟(C)中，酶解反應(yīng)的溫度為2(T25°C。優(yōu)選地，在步驟(c)中，酶解反應(yīng)在pH值為5 10的水溶液中進(jìn)行。更優(yōu)選地，上述酶解反應(yīng)在pH值為5. 5^7. 5的水溶液中進(jìn)行。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所公開的7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法為在低溫條件件下，用甲醇鈉代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法中所使用的甲醇鋰，同時使用鹵代試劑作為親核取代試劑助劑。在該方法中，所形成的7-α -甲氧基頭孢噻吩不經(jīng)形成環(huán)己胺鹽而是直接以銨鹽或鈉鹽形成轉(zhuǎn)入水中，不經(jīng)分離，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，避免了分離干燥過程，節(jié)省了大量結(jié)晶溶劑以及脫水干燥步驟。且在該方法中，在常溫條件下，由去乙酰固化酶進(jìn)行去乙?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入芐星鹽得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽，利用酶解代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的強(qiáng)堿低溫反應(yīng)，可以降低強(qiáng)堿引起的副反應(yīng)，反應(yīng)條件更溫和，減少了污水的量，且所用的酶可以循環(huán)使用。因而該方法具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。 實(shí)施例I
向500ml干燥的三口瓶中加入30g頭孢噻吩酸，加入150ml 二氯甲烷和20ml DMF，充分?jǐn)嚢枞芙?，降溫?90°C '95°C，滴加17g甲醇鈉甲醇溶液，再加入IOg次氯酸叔丁酯，保持反應(yīng)溫度不超過_85°C，反應(yīng)I小時，反應(yīng)結(jié)束；向上述反應(yīng)結(jié)束后的溶液中，滴加20ml80%醋酸溶液，加IOOml水，升溫至0°C左右，再加鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.^2. 1，靜置分層，再用IOOml 二氯甲烷萃取水層，合并有機(jī)層，用10%氯化鈉150ml洗滌有機(jī)層，分層；向有機(jī)層加入IOOml純化水，控制溫度5°C 10°C，滴加濃氨水，調(diào)節(jié)pH值到7. I . 5，充分?jǐn)嚢?，分層，再用水洗一次有機(jī)層，合并水相；向上述合并后的水相溶液中，加入4g去乙酰固化酶，控制溫度20°C 25°C，持續(xù)控制pH值在6. 8^7. 2范圍內(nèi)，進(jìn)行酶解反應(yīng)，當(dāng)pH值穩(wěn)定在7. Cl. 6不變時，酶解反應(yīng)結(jié)束；向上述酶解反應(yīng)結(jié)束后所得的溶液中，加入Hg N, N-二芐基乙二胺二醋酸鹽，控制反應(yīng)溫度在20°C ^250C，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，析晶，再降溫至(TC飛。C，養(yǎng)晶I. 5小時，過濾，水洗，乙酸乙酯洗滌，干燥得到24g的7- α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。實(shí)施例2
在500ml干燥的三口瓶中加入30g頭孢噻吩酸，加入150ml 二氯甲烷、20ml四氫呋喃、20ml甲醇，充分?jǐn)嚢枞芙?，降溫至_90°C '95°C，滴加17g甲醇鈉甲醇溶液，再加入15gN-氯代丁二酰亞胺，保持反應(yīng)溫度不超過_85°C，反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束；向上述反應(yīng)結(jié)束后的溶液中滴加20ml 80%醋酸溶液，加IOOml /K,升溫至(TC左右，再用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至I.擴(kuò)2. 1，靜置分層，用IOOml水洗有機(jī)相，合并有機(jī)層；并向該有機(jī)層中加入IOOml純化水，控制溫度5°C 10°C，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值到7. 2 . 5，充分?jǐn)嚢韬蠓謱?；向分層后得到的水層中加?g去乙酰固化酶，用10%氨水控制pH在6. 6^7. 2，控制酶解溫度在20°C 25°C，pH值穩(wěn)定在7. Γ7. 6時，酶解反應(yīng)結(jié)束；向上述酶解反應(yīng)結(jié)束后所得的溶液中，加入14g N, N-二芐基乙二胺二醋酸鹽，控制反應(yīng)溫度在20°C 25°C，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，析晶，再降溫至0°C飛。C，養(yǎng)晶I. 5小時，過濾，水洗，乙酸乙酯洗滌，干燥得到23g的7-α -甲氧基_3_去乙酸基頭抱喔吩節(jié)星鹽。以上對本發(fā)明的特定實(shí)施例進(jìn)行了說明，但本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不僅僅限定于以上實(shí)施例，在本發(fā)明的所屬技術(shù)領(lǐng)域中，只要掌握通常知識，就可以在其技術(shù)要旨范圍內(nèi)進(jìn)行多種多樣的 變更。
權(quán)利要求
1.一種7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (a)使頭孢噻吩酸在有機(jī)溶劑中，在-10(T-6(TC的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發(fā)生7_位甲氧取代反應(yīng)，得到頭孢噻吩酸的7-位甲氧取代產(chǎn)物，所述7-位甲氧取代產(chǎn)物經(jīng)水解得到7- α -甲氧基頭孢噻吩酸； (b)使7-α-甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉(zhuǎn)成鈉鹽或銨鹽； (C)使得所述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40°C下進(jìn)行酶解反應(yīng)，得到3-位去乙?；a(chǎn)物7-α -甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩酸； Cd)使3-位去乙酰化產(chǎn)物7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩酸在水溶液中與N，N- 二芐基二胺二醋酸鹽發(fā)生反應(yīng)，得到7-α -甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(a)中，所述鹵代化試劑為次氯酸叔丁酯或N-氯代丁二酰亞胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(a)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基乙酰胺中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(a)中，所述7-位甲氧取代反應(yīng)在-95'80°C的溫度下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(b)中，使7-α -甲氧基頭孢噻吩酸轉(zhuǎn)成鹽所使用的的試劑選自碳酸氫鈉或碳酸鈉或氨水。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(c)中，所述酶解反應(yīng)的溫度為2(T25°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于在步驟(c)中，所述酶解反應(yīng)在pH值為5 10的水溶液中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成方法，其特征在于所述酶解反應(yīng)在pH值為5. 5^7. 5的水溶液中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的合成方法，包括以下步驟(a)使頭孢噻吩酸在有機(jī)溶劑中，在-100~-60℃的溫度下與甲醇鈉和鹵代化試劑發(fā)生7-位甲氧取代反應(yīng)，所得7-位甲氧取代產(chǎn)物經(jīng)水解得到7-α-甲氧基頭孢噻吩酸；(b)使7-α-甲氧基頭孢噻吩酸在水溶液中，轉(zhuǎn)成鈉鹽或銨鹽；(c)使得上述鈉鹽或銨鹽在水溶液中與去乙?；袒冈?0-40℃下進(jìn)行酶解反應(yīng)，得到3-位去乙酰化產(chǎn)物；(d)使上述3-位去乙酰化產(chǎn)物在水溶液中與N,N-二芐基二胺二醋酸鹽發(fā)生反應(yīng)，得到7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。本發(fā)明的該方法反應(yīng)條件更溫和，操作簡便，且環(huán)境友好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C12P35/00GK102936614SQ20121052143
公開日2013年2月20日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者周自金, 楊虎星, 龔仁巍, 黃黎明 申請人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司