專利名稱：一種改進的制備纈沙坦方法
技術領域：
本發(fā)明涉及到一種制備纈沙坦的改進方法，屬于精細化工和化學制藥領域。
背景技術：
纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素II (ATI)受體提起拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，阻斷Ang II與ATl受體的結合從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。它由瑞士諾華公司開發(fā)成功，首先在德國上市，1996年獲得美國FDA批準，1997年在美國上市。美國專利US5399578A的制備方法中，在重氮化這一步，它用到的催化劑為三丁基氯化錫，反應時間在40小時以上，由于該催化劑含錫，殘留的錫會被帶到最終的產(chǎn)品中，而且含量超過了 ICH的要求，而有機錫是一種毒性很強的化合物，非常難以控制。中國專利公開號CN101270096A和CN101817795A中，分別都對重氮化做了優(yōu)化改進，不但取消了使用有機錫化合物做催化劑，而且在CN101817795A中使用了芳烴溶劑做為反應溶劑，在他們的最終產(chǎn)品中的確沒有有機錫殘留，但是也引起了一系列的問題，比如說收率較低，重氮反應時間較長，光學異構體的含量較高，析晶過程較復雜，難以操作，這樣就使得反應成本偏高，能量消耗較大，與國家提倡的節(jié)能減排相抵觸，較難適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明所解決的技術問題在于提供一種由纈沙坦中間體(N-(l-戊?；?-N-4-2-(5_氰基)苯基芐基-L-纈氨酸開始通過對重氮化，皂化析晶和純化工藝的改進，縮短重氮化反應的時間，減小能量的損耗和對環(huán)境的污染，再通過對皂化析晶和精制的控制，提高纈沙坦的收率和純度，不僅降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，而且響應了國家的節(jié)能減排號召，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的改進的制備纈沙坦方法。本發(fā)明所解決的技術問題采用以下技術方案來實現(xiàn)一種改進的制備纈沙坦方法，其特征在于具體的步驟如下第一步采用的溶劑為高沸點醚類溶劑，如二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁醚，在加入(N-(l-戊?；?-Ν-4-2-(5_氰基)-苯基芐基-L-纈氨酸甲酯纈沙坦中間體油狀物，疊氮化鈉，三乙胺鹽酸鹽和上述高沸溶劑，溫度控制在160°C -180°C反應5 小時-7小時，即可使反應完全，再直接降溫至60°C -65°C即可；第二步在皂化的過程中，用3-4%的氫氧化鈉水溶液，保溫在60°C -65°C條件下反應5-6小時，后直接用37%的濃鹽酸處理析晶，再用氯代烷烴如一氯甲烷，二氯甲烷對反應物進行溶解抽提，后直接在溫度不超過30°C的條件下進行減壓濃縮，得到纈沙坦的粗品；第三步在對纈沙坦粗品的純化過程中，使用的溶劑為酯類和水的混合溶劑，具體操作為，在40°C -45°C的溫度條件下，將纈沙坦粗品溶解，保溫攪拌5小時后，直接緩慢降溫至0°C _5°C，即可離心得到高純度纈沙坦。所述反應物結構式為
權利要求
1.一種改進的制備纈沙坦方法，其特征在于具體的步驟如下第一步采用的溶劑為高沸點醚類溶劑，在加入(N-(l-戊?；?-N-4-2-(5_氰基)-苯基芐基-L-纈氨酸甲酯纈沙坦中間體油狀物，疊氮化鈉，三乙胺鹽酸鹽和上述高沸溶劑，溫度控制在160°C -180°C反應5小時-7小時，即可使反應完全，再直接降溫至 60 0C -65°C 即可；第二步在皂化的過程中，用3-4%的氫氧化鈉水溶液，保溫在60°C _65°C條件下反應 5-6小時，后直接用37%的濃鹽酸處理析晶，再用氯代烷烴對反應物進行溶解抽提，后直接在溫度不超過30°C的條件下進行減壓濃縮，得到纈沙坦的粗品；第三步在對纈沙坦粗品的純化過程中，使用的溶劑為酯類和水的混合溶劑，具體操作為，在40°C _45°C的溫度條件下，將纈沙坦粗品溶解，保溫攪拌5小時后，直接緩慢降溫至 O0C _5°C，即可離心得到高純度纈沙坦。
2.根據(jù)權利要求1所述改進的制備纈沙坦方法，其特征在于所述得到纈沙坦的反應上式中
3.根據(jù)權利要求1所述改進的制備纈沙坦方法，其特征在于所述第一步的反應過程中用到了高沸點的醚類溶劑，包括二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁，反應溫度在 1600C _180°C，反應時間為5小時-7小時。
4.根據(jù)權利要求1所述改進的制備纈沙坦方法，其特征在于所述第二步反應中，皂化溫度在60°C _65°C，皂化時間為5-6小時，析晶過程中直接用濃鹽酸處理，抽提產(chǎn)物時所用到的溶劑為氯代甲烷，如一氯甲烷，二氯甲烷，并直接將氯代甲烷在溫度不超過30°C的條件下，減壓濃縮干凈。
5.根據(jù)權利要求1所述改進的制備纈沙坦方法，其特征在于所述第三步反應中， 用酯類和水做混合溶劑，對纈沙坦粗品進行純化，析晶過程中，將溫度直接而緩慢的降到 O0C -5°c。
全文摘要
一種制備纈沙坦的改進方法，屬于精細化工和化學制藥領域，由纈沙坦中間體(N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸開始通過對重氮化，皂化析晶和純化工藝的改進，縮短重氮化反應的時間，減小能量的損耗和對環(huán)境的污染，再通過對皂化析晶和精制的控制，提高纈沙坦的收率和純度，不僅降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，而且響應了國家的節(jié)能減排號召，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D257/04GK102321038SQ20111019301
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權日2011年7月11日
發(fā)明者段偉, 沈仕, 沈凡, 群黃華 申請人:安徽省虹升生物科技有限公司