專利名稱：一種2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法。如下所述的2 β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是合成新型β內酰胺酶抑制劑_他唑巴坦的主要中間體之一。他唑巴坦是一種廣譜高效的β內酰胺酶的抑制劑，由日本大棚藥品公司研制開發(fā)，因其優(yōu)異的應用性能、高副作用下、抑制活性強以及穩(wěn)定性高，被評為最有前途的β內酰胺酶抑制劑，但是由于其合成步驟較長，合成技術復雜，至今仍是藥物合成研究的熱點。2β_三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是他唑巴坦合成過程中最關鍵的中間體之一如下結構式，由于此步驟反應的收率一直很低，所以它的改進空間很大。目前國內外對它的研究很多，其傳統(tǒng)的合成為疊氮化物的環(huán)加成反應，常用的環(huán)加成試劑主要有兩種， 即乙炔和醋酸乙烯酯，而炔化生產用乙炔，其優(yōu)點是乙炔廉價易得，并且人們對此反應的研究也很多，但反應需要在高壓釜中進行，而且使用了高危險性的原料疊氮化物以及易燃易爆氣體乙炔，使反應存在危險性，且市場周期也很長。
權利要求
1. 一種2β_三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特別征在于它由以下四步反應制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物
2.如權利要求1所述的一種2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于所述第一步反應的溫度在3(T13(TC，反應時間為廣5. Oh，化合物(I): 2-巰基苯并噻唑的摩爾比為1:0. 98 1. 5，溶劑為甲苯，反應生成化合物(II)，回收甲苯至干，加入二氯甲烷，再轉入第二步反應。
3.如權利要求1所述的一種2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于第二步反應的溫度為-25 15°C，反應時間為廣IOh.化合物(II)氫溴酸亞硝酸鈉的摩爾比=1:廣5:廣5或化合物(II):溴化銅的摩爾比=1:廣2，溶劑為二氯甲烷，反應生成化合物(III)。
4.如權利要求1所述的一種2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于第三步反應中，將第二步有機相在陰離子樹脂吸附作用下，反應溫度-1(T9(TC，反應時間廣32. Oh，與三氮唑進行縮合反應，得到化合物(IV)，然后利用以下步驟提純化合物 (IV)過濾、加水、分層、有機相減壓回收、加入甲醇或者乙醇進行結晶、過濾，干燥后得固體化合物(IV)。
5.如權利要求1所述的一種2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法， 其特征在于第三步反應中，化合物(III):陰離子樹脂交換容量1Η-1，2，3-三氮唑的摩爾比=1:廣5:廣30，有機相溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙醇，溫度為-1(T9(TC，反應時間為1 32h。
6.如權利要求1所述的一種2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于第四步反應中，將化合物(IV)在-1(T3(TC反應0. 5 10. 0h，在高錳酸鉀和硫酸催化劑的作用下，氧化得到化合物(V)。
7.如權利要求1所述的一種2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于第四步反應中，化合物(IV):高錳酸鉀濃硫酸的摩爾比=1:廣5:0.0廣1。
8.如權利要求1所述的一種2β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于在所述第四步反應中，溶劑選自二氯甲烷、水、乙酸。
9.如權利要求1所述的一種2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，其特征在于第四步反應中的產物用以下方法提純用雙氧水去除顏色、分層、水相用二氯甲烷提取，合并有機相，減壓蒸餾，再加入甲醇或者乙醇進行結晶，離心甩干得白色固體化合物 (V)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制備方法，它由四步反應制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，其中采用了氫溴酸與亞硝鈉或溴化銅做溴化劑等手段，特別是用陰離子樹脂吸附生成溴離子，副產物是水，既安全又環(huán)保，而且樹脂可以重復使用，特別是能夠明顯提高反應摩爾收率，可達75%以上，用二氯甲烷、水、少量冰乙酸，特別是催化量的濃硫酸，代替大量的冰乙酸做溶劑,去除大量的冰乙酸。本發(fā)明工藝獨特、產品質量穩(wěn)定、工藝條件溫和、易于控制，割除了傳統(tǒng)的疊氮化反應以及炔化反應，降低了生成成本，大大減少了環(huán)境污染，無需特殊設備，適合工業(yè)化大規(guī)模生成。
文檔編號C07D499/87GK102304139SQ20111019432
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權日2011年7月12日
發(fā)明者仇詩軍, 劉雨林, 張祥明, 柴建華, 魏海鵬 申請人:景德鎮(zhèn)市富祥藥業(yè)有限公司