專利名稱：頭孢特侖新戊酯晶體、其制備方法及含有該晶體的組合物片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種頭孢特侖新戊酯晶體、其制備方法及含有該晶體的組合物片劑。
背景技術：
頭孢特侖新戊酯，英文名=Cefteram Pivoxil，異名頭孢特侖酯，商品名托米侖(Tomiron)，化學名(+)- (6R，7R) -7- [ (ζ) -2- (2-氨基-4-噻唑基)_2_甲氧亞胺乙酰氨基]-3_[(5-甲基-2Η-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 2] 辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯，分子式C22H27N9O7S2，分子量593. 63。本品為難溶于水的固體，熔點約110°C，固態(tài)下光熱穩(wěn)定性較好，溶液中不穩(wěn)定，遇酸、堿迅速分解。本品為第三代口服頭孢菌素，為頭孢特侖經酯基結構修飾的前體藥物，自身活性較弱，口服吸收后經酯酶水解生成活性頭孢特侖而產生抗菌活性。對檸檬酸菌屬、沙雷菌屬及腸桿菌屬等革蘭陰性和陽性菌有光譜抗菌作用。臨床主要用于鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、克雷白菌、變形桿菌及流感嗜血桿菌等引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、膽囊炎、中耳炎及猩紅熱等。本品成人用量 50mg-100mg (效價)/次，3次/日；兒童每日9mg-18mg (效價)/kg,分3次服。頭孢特侖酯生物利用度低，并且受進食的影響，空腹時的生物利用度為14%，進食時為16%，這與其溶解性差、遇酸分解的特性有一定關系?，F(xiàn)階段有關頭孢特侖酯給藥技術的研究主要集中于口服各種制劑。但是由于頭孢特侖新戊酯難溶于水，溶出緩慢。中國專利申請200510021071. 0公開了一種注射用頭孢特侖組合物，它包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑；所述助溶劑為堿性氨基酸，或堿金屬的無機酸鹽，或堿金屬的有機酸鹽，或堿土金屬的無機酸鹽，或堿土金屬的有機酸鹽；頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計為1 0.05 20。由于適量助溶劑的加入，使得該頭孢特侖組合物成為易溶藥物，具有很好的水溶性，作為注射藥物使用，可充分發(fā)揮活性頭孢特侖的抗菌作用，克服現(xiàn)有頭孢特侖酯口服劑的缺陷能用于頭孢特侖酯的全部適應癥。中國專利申請200710003963. 7提供了頭孢特侖酯環(huán)糊精包合物的藥物組合物， 其基本組成包括:A)頭孢特侖酯，和B)藥學可接受的環(huán)糊精；所述的環(huán)糊精選自B-環(huán)糊精或其衍生物中的一種或多種。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的包合物明顯增加了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，同時具有較低的溶血刺激性和高的活性?？梢姡鲜龇椒ň遣捎眉尤胍环N藥用輔料來改善頭孢特侖酯溶解性或穩(wěn)定性的。藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前， 必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題。頭孢特侖酯難溶于水，遇酸易分解，這大大影響了藥物的溶出效果和生物利用度，使得臨床使用上受到了很大的限制。本發(fā)明人從頭孢特侖新戊酯原料藥入手，采用超聲波法制備出了一種粒徑很小的頭孢特侖新戊酯晶體，并進一步將所得的頭孢特侖新戊酯晶體加入藥學上可接受的輔料制備成頭孢特侖新戊酯組合物片劑，通過與普通的頭孢特侖新戊酯片進行生物利用度的比較，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的頭孢特侖新戊酯晶體所制備的頭孢特侖新戊酯組合物片劑的生物利用度要明顯優(yōu)于普通的頭孢特侖新戊酯片
發(fā)明內容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢特侖新戊酯晶體，并驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶體可使頭孢特侖新戊酯能以較快的速度從藥物中釋放出來，提高藥物的溶出度，從而改善其生物利用度。本發(fā)明的第二目的在于提供一種頭孢特侖新戊酯晶體的制備方法，該方法采用超聲波和微乳液復合使用的方法制備出了粒徑為1 5 μ m的頭孢特侖新戊酯晶體，而且制備過程中，可以方便地實現(xiàn)頭孢特侖新戊酯與表面活性劑的分離與純化，表面活性劑及有機溶劑也可方便地回收利用。本發(fā)明的又一目的在于提供一種含有本發(fā)明所述頭孢特侖新戊酯晶體或者采用本發(fā)明所述方法制得的頭孢特侖新戊酯晶體的頭孢特侖新戊酯組合物片劑及其制備方法。 該組合物中由于含有粒徑很小的頭孢特侖新戊酯晶體，從而改善了藥物溶出度，提高了生物利用度，而且該藥物組合物片劑的穩(wěn)定性也很好。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種頭孢特侖新戊酯晶體，其特征在于，所述的頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為 1 5 μ m0根據(jù)前述的頭孢特侖新戊酯晶體，其中，所述的頭孢特侖新戊酯晶體用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7. 4°、9.0°、 12. 9° ,17. 5° ,20. 9° ,23. 2° ,24. 0° ,25. 9° ,28. 5° ,30. 4° ,31. 0° ,32. 1° ,33. 5°、 36. 0° ,38. 1° ,42. 5°和44. 3°處顯示出特征衍射峰。為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種頭孢特侖新戊酯晶體的制備方法，其中，該方法包括如下步驟1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中，繼續(xù)超聲，離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的濃度為 0. 05 0. 3mol -L"1 ；步驟3)中所述超聲場的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr · HiirT1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復洗滌離心操作2 4次，所述的真空干燥為真空干燥8 12h。
本發(fā)明還提供 一種含有本發(fā)明前述的頭孢特侖新戊酯晶體或采用本發(fā)明前述的制備方法制得的頭孢特侖新戊酯晶體的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由頭孢特侖新戊酯晶體和藥用輔料制成的素片；和b)由藥用輔料制成的包衣層。本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其中，所述素片中的藥用輔料為淀粉、 羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和純水。本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其中，所述包衣層中的藥用輔料為丙烯酸樹脂E30D、聚乙二醇6000和吐溫-80。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片
頭孢特侖新戊酯晶體30 120g
淀粉15 65g
羥丙纖維素5 20g
羧甲淀粉鈉10 45g
硬脂酸鎂0. 1 2g
純水適量b)由下列成分制成的包衣層
丙烯酸樹脂E30D3 IOml
聚乙二醇600010 50g
吐溫-800.3 1.5ml
純水20 100ml;更優(yōu)選的，所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片
頭孢特侖新戊酯晶體50g
淀粉25g
羥丙纖維素7. 5g
羧甲淀粉鈉15g
硬脂酸鎂0. 5g
純水適量b)由下列成分制成的包衣層丙烯酸樹脂E30D34. 5ml
聚乙二醇600015g
吐溫-800. 5ml
純水40ml;或者所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片頭孢特侖新戊酯晶體IOOg
淀粉50g
羥丙纖維素15g
羧甲淀粉鈉30g
硬脂酸鎂Ig
純水適量b)由下列成分制成的包衣層
丙烯酸樹脂E30D9ml
聚乙ニ醇600030g
吐溫-80Iml
純水80ml其中頭孢特侖新戊酯晶體的量以C16H17N9O5S2計。本發(fā)明還進一步提供所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑的制備方法，該方法工藝簡單、方便、可行、重現(xiàn)性好；采用該方法制得的頭孢特侖新戊酯組合物片劑體外溶出優(yōu)良， 其生物利用度高。本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑的制備方法包括如下步驟1)素片的制備將所述用量的淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過篩，備用；將頭孢特侖新戊酯晶體與經粉碎過篩后的淀粉、羥丙甲纖維素和羧甲淀粉鈉進行干混，干混后加入純水濕混，濕混后，濕混切割，得濕顆粒；將濕顆粒進行干燥，得到干顆粒；將干顆粒進行整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，即得頭孢特侖新戊酯素片；2)包衣將步驟1)所得的素片放入包衣鍋中進行包衣得到所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。以下詳細描述本發(fā)明頭孢特侖新戊酯酯難溶于水，遇酸易分解，而藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題。頭孢特侖新戊酯的上述性質大大影響了藥物的溶出效果和生物利用度，使得臨床使用上受到了很大的限制。本發(fā)明人長期致力于原料藥頭孢特侖新戊酯及其藥用組合物的研究中，在對頭孢特侖新戊酯原料藥的研究過程中采用超聲波和微乳液復合使用的方法制備出了粒徑為 1 5 μ m的頭孢特侖新戊酯晶體，該晶體為一種超細微晶，可使頭孢特侖新戊酯能以較快的速度從藥物中釋放出來，提高藥物的溶出度，從而改善其生物利用度。因此，本發(fā)明的第一目的就在于提供一種頭孢特侖新戊酯晶體。本發(fā)明所提供的頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為1 5 μ m。本發(fā)明分別對所得的頭孢特侖新戊酯晶體和現(xiàn)有技術的頭孢特侖新戊酯(富山化學工業(yè)株式會社(日本)提供)進行溶解試驗，結果表明頭孢特侖新戊酯晶體的溶解速度明顯快于現(xiàn)有技術的頭孢特侖新戊酯。本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯晶體用粉末X射線衍射測定法測定，以2 θ 士0. 2° 衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7.4°、9.0°、12.9°、17.5°、20.9°、23.2°、 24. 0° ,25. 9° ,28. 5° ,30. 4° ,31. 0° ,32. 1° ,33. 5° ,36. 0° ,38. 1° ,42. 5° 和 44. 3° 處顯示出特征衍射峰?，F(xiàn)有技術報道了在頭孢特侖酯的最后合成步驟中加入乙醚析出結晶的方法，本發(fā)明人對該方法所制得的頭孢特侖酯也用粉末X射線衍射法測定法測定，得到的X-射線粉末衍射圖與本發(fā)明不同。本發(fā)明同時提供上述頭孢特侖新戊酯晶體的制備方法，該方法包括如下步驟1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中，繼續(xù)超聲，離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥。引入超聲波的結晶過程簡稱為超聲結晶。超聲結晶是利用超聲波的能量控制工業(yè)結晶過程的方式。結晶是一個復雜的過程，對它的控制，特別是當遇到有機化合物時的控制，通常是十分困難的。利用超聲波可以對成核和生長過程進行控制，從而使結晶過程更加優(yōu)化，并獲得不引入超聲波無法得到的產品。本發(fā)明采用超聲波和微乳液復合使用的方法制備出了粒徑為1 5 μ m的頭孢特侖新戊酯晶體，并經粉末X射線衍射測定法測定表明本發(fā)明所制備的頭孢特侖新戊酯晶體為一種新的晶型結構。本發(fā)明所述的制備方法中，步驟2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的濃度為 0. 05 0. 3mol -L"1 ；步驟3)中所述超聲場的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr · HiirT1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復洗滌離心操作2 4次，所述的真空干燥為真空干燥8 12h。超聲波的頻率、超聲時間……對產品的粒度等有較大的影響，本發(fā)明經過大量的試驗得出在上述條件下可以得到本發(fā)明的晶體。本發(fā)明進一步將所得的頭孢特侖新戊酯晶體加入藥學上可接受的輔料得到了一種頭孢特侖新戊酯組合物片劑，經試驗表明該組合物片劑具有較好的穩(wěn)定性和溶出度，可明顯提高其生物利用度。本發(fā)明所提供的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由頭孢特侖新戊酯晶體和 藥用輔料制成的素片；和b)由藥用輔料制成的包衣層。所述素片中的藥用輔料為淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和純水。所述包衣層中的藥用輔料為丙烯酸樹脂E30D、聚乙ニ醇6000和吐溫-80。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片
頭孢特侖新戊酯晶體30 120g
淀粉15 65g
羥丙纖維素5 20g
羧甲淀粉鈉10 45g
硬脂酸鎂0. 1 2g
純水適量b)由下列成分制成的包衣層
丙烯酸樹脂E30D3 IOml
聚乙ニ醇600010 50g
吐溫-800.3 1.5ml
純水20 100ml;更優(yōu)選的，所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片
頭孢特侖新戊酯晶體50g
淀粉25g
羥丙纖維素7. 5g
羧甲淀粉鈉15g
硬脂酸鎂0. 5g
純水適量b)由下列成分制成的包衣層
丙烯酸樹脂E30D34. 5ml
聚乙ニ醇600015g
吐溫-800. 5ml
純水40ml;
或者所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片
頭孢特侖新戊酯晶體IOOg
淀粉50g
羥丙纖維素15g
羧甲淀粉鈉30g
硬脂酸鎂Ig
純水適量b)由下列成分制成的包衣層
丙烯酸樹脂E30D9ml
聚乙二醇600030g
吐溫-80Iml
純水80ml其中頭孢特侖新戊酯晶體的量以C16H17N9O5S2計。本發(fā)明一方面對上述的頭孢特侖新戊酯組合物片進行了穩(wěn)定性試驗，其結果表明穩(wěn)定性良好；另一方面，本發(fā)明還對所得的頭孢特侖新戊酯片進行了藥物動力學及生物利用度的研究，其結果表明本發(fā)明的頭孢特侖新戊酯片具有較好的生物利用度。本發(fā)明所提供的頭孢特侖新戊酯組合物片可采用本領域常用的方法制成頭孢特侖新戊酯素片后再進一步包衣得到頭孢特侖新戊酯片。本發(fā)明優(yōu)選采用如下方法1)素片的制備將所述用量的淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過篩，備用；將頭孢特侖新戊酯晶體與經粉碎過篩后的淀粉、羥丙甲纖維素和羧甲淀粉鈉進行干混，干混后加入純水濕混，濕混后，濕混切割，得濕顆粒；將濕顆粒進行干燥，得到干顆粒；將干顆粒進行整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，即得頭孢特侖新戊酯素片；2)包衣將步驟1)所得的素片放入包衣鍋中進行包衣得到所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。本發(fā)明所提供的方法工藝簡單、方便、可行、重現(xiàn)性好；采用該方法制得的頭孢特侖新戊酯組合物片劑體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高。本發(fā)明所述的制備方法中，其中，步驟1)中的淀粉過120目篩，羥丙纖維素過80 目篩，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過100目篩。步驟1)中所述的干混為干混lOmin，所述濕混為濕混3min，所述濕混切割為濕混切割2min。步驟1)中所述的干燥為在溫度65°C下烘干17 20min。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點
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(1)本發(fā)明所提供的頭孢特侖新戊酯晶體可使頭孢特侖新戊酯能以較快的速度從藥物中釋放出來，提高藥物的溶出度，從而改善其生物利用度；(2)本發(fā)明所提供的頭孢特侖新戊酯晶體的制備方法采用超聲波和微乳液復合使用的方法制備出了粒徑為1 5μπι的頭孢特侖新戊酯晶體，而且制備過程中，可以方便地實現(xiàn)頭孢特侖新戊酯與表面活性劑的分離與純化，表面活性劑及有機溶劑也可方便地回收利用；(3)本發(fā)明所提供的含有本發(fā)明所述頭孢特侖新戊酯晶體或者采用本發(fā)明所述方法制得的頭孢特侖新戊酯晶體的頭孢特侖新戊酯組合物片劑由于含有粒徑很小的頭孢特侖新戊酯晶體，改善了藥物溶出度，提高了生物利用度，而且該藥物組合物片劑的穩(wěn)定性也很好。


圖1為本發(fā)明頭孢特侖新戊酯晶體的X射線粉末衍射圖譜(XRD)；圖2為18名受試者口服頭孢特侖新戊酯試驗制劑和參比制劑IOOmg后頭孢特侖的平均血藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例1頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中，繼續(xù)超聲，離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥，即得頭孢特侖新戊酯晶體。所制得的頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為1 μ m，用粉末X射線衍射測定法測定，以 2 θ 士0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7. 4°、9. 0°、12. 9° ,17. 5°、20. 9°、 23.2°、24·0°、25·9°、28·5°、30·4°、31·0°、32·1°、33·5°、36·0°、38·1°、42.5° 和44. 3°處顯示出特征衍射峰(見圖1)。實施例2頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0. 05mol · L—1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在功率為0. IKff的超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中， 繼續(xù)超聲1分鐘，在9000r ^irT1的條件下高速離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作2次，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥 8h，即得頭孢特侖新戊酯晶體。
所得頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為5 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。實施例3頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0. 3mol · L—1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在功率為0. 3KW的超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中， 繼續(xù)超聲3分鐘，在IlOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作4次，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥12h，即得頭孢特侖新戊酯晶體。所得頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為3 μ m,使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。實施例4頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0. 2mol · L—1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在功率為0. 2KW的超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中， 繼續(xù)超聲3分鐘，在IOOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作3次，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥10h，即得頭孢特侖新戊酯晶體。所得頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為4 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。實施例5頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0. Imol · L—1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在功率為0. 15KW的超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中， 繼續(xù)超聲1. 5分鐘，在9800r ^irT1的條件下高速離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作3次，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥llh，即得頭孢特侖新戊酯晶體。所得頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為2 μ m,使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。實施例6頭孢特侖新戊酯晶體的制備1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0. 25mol · L—1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在功率為0. 2KW的超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中， 繼續(xù)超聲2分鐘，在IOOOOr · miiT1的條件下高速離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作3次，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥9h，即得頭孢特侖新戊酯晶體。
末衍射圖與實施例1的一致。
得頭孢特侖新戊酯晶體。
所得頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為5 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉制劑實施例1頭孢特侖新戊酯組合物片劑的制備處方(50mg)
包衣處方:
頭孢特侖新戊酯5Og(以 C16H17N9OJ2 計)淀粉25g羥丙纖維素7-5g羧甲淀粉鈉15g硬脂·纖0.5g丙烯·I樹脂E30D4.5ml聚乙二二醇 600015g吐溫-800.5ml純水40ml
制成1000片制備工藝1)素片的制備將所述用量的淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過篩，其中淀粉過120目篩，羥丙纖維素過80目篩，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過100目篩備用；將實施例1 所制得的頭孢特侖新戊酯晶體與經粉碎過篩后的淀粉、羥丙甲纖維素和羧甲淀粉鈉加入高速混合制粒機中，密封高速干混lOmin，加入純水濕混3min，濕混后切割2min，得濕顆粒；將制作的濕顆粒轉入沸騰干燥器中，溫度控制在65°C烘干17 20min，得干顆粒；將干顆粒加入整粒機中進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂，壓片，即得頭孢特侖新戊酯素片；2)包衣a)將所述用量的聚乙二醇6000溶于所述用量的丙烯酸樹脂E30D、吐溫-80和純水中，得到包衣液溶液；b)將步驟1)所得的素片放入包衣鍋中，將包衣液溶液噴灑到素片上進行包衣得到所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。制劑實施例2頭孢特侖新戊酯組合物片劑的制備
權利要求
1.一種頭孢特侖新戊酯晶體，其特征在于，所述的頭孢特侖新戊酯晶體的粒徑為1 5 μ m0
2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢特侖新戊酯晶體，其特征在于，所述的頭孢特侖新戊酯晶體用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 7.4°、9·0°、12·9°、17·5°、20·9°、23·2°、24·0°、25·9°、28·5°、30·4°、31.0°、 32. 1° ,33. 5° ,36. 0° ,38. 1° ,42. 5° 和 44. 3° 處顯示出特征衍射峰。
3.權利要求1或2所述的頭孢特侖新戊酯晶體的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將頭孢特侖新戊酯粉體溶于丙酮溶劑中配成頭孢特侖新戊酯溶液作為分散相；2)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為分散介質；3)在超聲場下，用微量進樣器將分散相溶液加入到分散介質中，繼續(xù)超聲，離心分離出頭孢特侖新戊酯超粉體，去上清液加水洗滌離心操作，以除去頭孢特侖新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的濃度為0. 05 0. 3mol化―1 ；步驟3)中所述超聲場的功率為0. 1 0. 3KW，所述的超聲為超聲1 3分鐘，所述的離心為在9000 IlOOOr -min"1的條件下離心，所述的洗滌離心操作為重復洗滌離心操作2 4次，所述的真空干燥為真空干燥8 12h。
5.含有權利要求1或2所述的頭孢特侖新戊酯晶體或權利要求3或4所述的制備方法制得的頭孢特侖新戊酯晶體的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其特征在于，所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由頭孢特侖新戊酯晶體和藥用輔料制成的素片；和b)由藥用輔料制成的包衣層。
7.根據(jù)權利要求6所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其特征在于，所述素片中的藥用輔料為淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂和純水。
8.根據(jù)權利要求6所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其特征在于，所述包衣層中的藥用輔料為丙烯酸樹脂E30D、聚乙二醇6000和吐溫-80。
9.根據(jù)權利要求8所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑，其特征在于，所述頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片頭孢特侖新戊酯晶體30 120g淀粉15 65g羥丙纖維素5 20g羧甲淀粉鈉10 45g硬脂酸鎂0. 1 2g純水適量b)由下列成分制成的包衣層丙烯酸樹脂E30D3 IOml聚乙二醇600010 50g吐溫-800.3 1.5ml純水20 100ml; 優(yōu)選，所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片頭孢特侖新戊酯晶體50g淀粉25g羥丙纖維素7. 5g羧甲淀粉鈉15g硬脂酸鎂0. 5g純水適量b)由下列成分制成的包衣層丙烯酸樹脂E30D34. 5ml聚乙二醇600015g吐溫-800. 5ml純水40ml; 或者所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑包括a)由下列成分制成的素片頭孢特侖新戊酯晶體IOOg淀粉50g羥丙纖維素15g羧甲淀粉鈉30g硬脂酸鎂Ig純水適量b)由下列成分制成的包衣層丙烯酸樹脂E30D9ml聚乙二醇600030g吐溫-80Iml純水80ml其中頭孢特侖新戊酯晶體的量以C16H17N9O5S2計。
10.權利要求9所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟 1)素片的制備將所述用量的淀粉、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別粉碎過篩，備用；將頭孢特侖新戊酯晶體與經粉碎過篩后的淀粉、羥丙甲纖維素和羧甲淀粉鈉進行干混，干混后加入純水濕混，濕混后，濕混切割，得濕顆粒；將濕顆粒進行干燥，得到干顆粒；將干顆粒進行整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，即得頭孢特侖新戊酯素片； 2)包衣 將步驟1)所得的素片放入包衣鍋中進行包衣得到所述的頭孢特侖新戊酯組合物片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢特侖新戊酯晶體、其制備方法及含有該晶體的組合物片劑。該晶體粒徑為1～5μm，其組合物為由頭孢特侖新戊酯晶體30～120g、淀粉15～65g、羥丙纖維素5～20g、羧甲淀粉鈉10～45g、硬脂酸鎂0.1～2g和適量的純水制成的素片進行包衣得到。本發(fā)明采用超聲波和微乳液復合使用的方法制備出了粒徑為1～5μm的晶體，使頭孢特侖新戊酯能以較快的速度從藥物中釋放出來，提高藥物溶出度，從而改善生物利用度，而且本發(fā)明方法可實現(xiàn)頭孢特侖新戊酯與表面活性劑的分離與純化；其組合物由于含有所述晶體，改善了藥物溶出度，提高了生物利用度。
文檔編號C07D501/12GK102351886SQ201110262840
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月7日 優(yōu)先權日2011年9月7日
發(fā)明者張永安, 王傳凱, 王全園 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司