專利名稱：一種高含量2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的合成領(lǐng)域，具體地說是一種高含量2-羥基4-甲硫基丁酸鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋氨酸無法在動(dòng)物體內(nèi)合成，需從食物中攝入，是第一限制性氨基酸。將它加入飼料中，可以促進(jìn)禽畜生長、增加瘦肉量、縮短飼養(yǎng)周期。2-羥基4-甲硫基丁酸(LMA)是蛋氨酸類似物，能被動(dòng)物吸收轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，其效果相當(dāng)于蛋氨酸的65% 88%。目前，在反芻動(dòng)物和畜禽類飼料中都添加LMA，其添加量為0. Γ0. 5%。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，近年來世界蛋氨酸需求量以每年4%速度增長，我國的蛋氨酸需求量則以每年7%速度增長。根據(jù)文獻(xiàn)介紹，2-羥基4-甲硫基丁酸的合成方法主要有以下幾種
在公開號(hào)為CN1493560的專利文獻(xiàn)中，周建康等提出采用2-羥基-4-甲硫基-丁酸與氧化鈣或氫氧化鈣做原料進(jìn)行中和反應(yīng)制備得到2-羥基-4-甲硫基-丁酸鈣，然后進(jìn)行干燥粉碎得到粉末狀的產(chǎn)品。此法存在問題1、反應(yīng)進(jìn)行難以徹底；2、產(chǎn)物很難干燥，由于 D, L-2-羥基-4-甲硫基丁酸有23 24%的多聚體，這些多聚體有些是以內(nèi)酯和酸酐的形式存在的，而這些多聚體難于和固體Ca(OH)2或CaO發(fā)生反應(yīng)，最后吸附在產(chǎn)物表面，造成產(chǎn)物很難干燥，而且影響產(chǎn)物質(zhì)量。公開號(hào)為CN101348451的專利文獻(xiàn)公開如下方法以2_羥基-4-甲硫基丁酸為原料，先與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲硫基丁酸酯；再使上述2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣在溶劑中水解成鹽生成2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。此法存在的問題主要有1、在2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)過程中，加入了原料2-羥基-4-甲硫基丁酸量1(Γ50%的硫酸或?qū)妆交撬嶙鳛榇呋瘎豢杀苊鈺?huì)有一些酸帶入后續(xù)反應(yīng)，而這些酸一旦與氫氧化鈣反應(yīng)，生成的鈣鹽粘度非常大，不易除去，在工業(yè)化操作過程非常不便，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響也較大。2、在2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)過程中，加入的醇量為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸量的1(Γ40倍，大量醇的使用會(huì)使后續(xù)處理過程中消耗大量的熱能，在工業(yè)化過程會(huì)使生產(chǎn)成本大大上升。3、由于市場上的2-羥基-4-甲硫基丁酸為一混合物，含量只有88%，且其中還有23%以上的多聚體，單體含量只有65%，根據(jù)其專利文獻(xiàn)介紹，單是酯化反應(yīng)收率最高不超過60%。徐宏斌等人在羥基蛋氨酸及其鈣鹽的合成研究進(jìn)展(現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009年 Vol. 9 No. 7)中提出將2-羥基-4-甲硫基丁酸緩慢滴加到碳酸鈣或氫氧化鈣和水的懸濁液中，溫度控制在25 35°C內(nèi)，1- 就可以反應(yīng)完全，然后濾去過量的碳酸鈣或氫氧化鈣， 濾液再用乙醚萃取，將水層濃縮，冷卻，析出2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，用水重結(jié)晶得到 2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣成品。此法存在的問題主要與CN1493560中的方法相類似，由于D，1~2~羥基_4_甲硫基丁酸有23 24%的多聚體，這些多聚體有些是以內(nèi)酯和酸酐的形式存在的，而這些多聚體難于和固體Ca (OH) 2或CaO發(fā)生反應(yīng)，最后吸附在產(chǎn)物表面，造成產(chǎn)物很難干燥，而且影響產(chǎn)物質(zhì)量。HansL. Nufer等人在US3272860中提出以烷基乙二醇單醚為溶劑，在2_羥基-4-甲硫基丁腈水解反應(yīng)過程中加入&(0!1)2或010，制備了 2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣， 含量98%。此法最主要的問題在于2-羥基-4-甲硫基丁腈在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，極易聚合， 雖能得到98. 5%的-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，但收率未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種改進(jìn)的 2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法。為此，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為以含量達(dá)99.0%以上的2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，在快速攪拌下，于5 15°C條件下緩慢加入1.2 1.5倍2-羥基-4-甲硫基丁腈摩爾量的36 38% (質(zhì)量濃度)濃HCl進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)結(jié)束后，將水解反應(yīng)得到的生成液用堿調(diào)PH至7. 8 8. 0，降溫至-5飛。C結(jié)晶2飛小時(shí)，過濾得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用2 3倍2-羥基-4-甲硫基丁酰胺重量的水重結(jié)晶得到高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺；
將高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺加入其重量5 10倍的水溶解，再加入0. 6^1. 0 倍2-羥基-4-甲硫基丁酰胺摩爾數(shù)的Ca(OH)2,于80-100°C溫度下直接水解生成2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，反應(yīng)畢，在5(T60°C條件下趁熱過濾除去雜質(zhì)和未反應(yīng)的過量 Ca(OH)2,降溫至(T5°C，結(jié)晶1(Γ12小時(shí)，過濾，濾餅于105 110°C干燥6、小時(shí)得到高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣產(chǎn)品。2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的結(jié)晶母液可直接套用至下批2-羥基-4-甲硫基丁腈加堿水解反應(yīng)中。采用高質(zhì)量的2-羥基-4-甲硫基丁腈作為起始原料，可以保證在下一步反應(yīng)過程中一些原料雜質(zhì)對(duì)主反應(yīng)機(jī)理的干擾，得到最好的中間體質(zhì)量和反應(yīng)收率。2-羥基-4-甲硫基丁腈水解反應(yīng)制備2-羥基-4-甲硫基丁酰胺過程中，本發(fā)明采用鹽酸而不是別的一些常用酸，可以充分利用氯化鈉、氯化鈣在水中溶解度基本不隨溫度變化而變化的特性，在結(jié)晶操作提取2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的過程中保證不會(huì)有無機(jī)鹽析出，從而影響中間體產(chǎn)物2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的質(zhì)量。2-羥基-4-甲硫基丁酰胺加入Ca(OH)2進(jìn)行水解過程中，本工藝采用常壓反應(yīng)，可以保證直接將反應(yīng)過程中生成的氨氣快速排出，使氨氣不會(huì)在反應(yīng)體系中停留，從而保證產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)中的羥基不會(huì)被氨基所取代，從而保證可以得很高的反應(yīng)收率。上述快速攪拌的速度優(yōu)選為1000-1200轉(zhuǎn)/分。本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明采用含量大于99.0%的2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，在用鹽酸作為催化劑的水體系中水解反應(yīng)制備出2-羥基-4-甲硫基丁酰胺，避免了使用硫酸作為催化劑時(shí)少量硫酸帶入后續(xù)反應(yīng)，生成硫酸鈣難以除去的問題。2-羥基-4-甲硫基丁酰胺反應(yīng)生成液經(jīng)中和、結(jié)晶提純后，含量大于99%，再與氫氧化鈣反應(yīng)，原料的高質(zhì)量保證了反應(yīng)過程中沒有雜質(zhì)混入，加上反應(yīng)本身沒有副反應(yīng)產(chǎn)生，再利用氫氧化鈣在水中溫度越高，其溶解度越小的特殊性質(zhì)，及時(shí)除去多余的氫氧化鈣，因此這個(gè)反應(yīng)
4過程中收率可以非常高，從而保證了這個(gè)反應(yīng)的母液可以一直套用，不會(huì)產(chǎn)生廢水，對(duì)環(huán)境非常友好。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將參考下面的具體實(shí)例來描述，這些實(shí)例只是為了闡述而不能視為限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┍景l(fā)明的方法。實(shí)施例1
2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備
在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的IOOOmL四口燒瓶中，加入131g( Imol)含量為99. 2%的2-羥基-4-甲硫基丁腈，開動(dòng)攪拌，快速攪拌，在邊攪拌邊冷卻情況下緩慢加入13:3ml 36%的濃鹽酸(1.2mol)，于5°C進(jìn)行反應(yīng)，直至HPLC檢測原料2-羥基-4-甲硫基丁腈殘留小于0. 1%。 反應(yīng)畢，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)水解反應(yīng)生成液pH至7. 8 8. 0，放入-5°C的環(huán)境中進(jìn)行降溫結(jié)晶，結(jié)晶2小時(shí)后，過濾得到133. Og 2-羥基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 3%，摩爾收率89. 3%。2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備
在IOOOml三口瓶中投入2-羥基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol)，再加入596ml蒸餾水，攪拌下分批加入氫氧化鈣29. 6g (0. 4mol)。通氮?dú)獗Ｗo(hù)，于80°C進(jìn)行反應(yīng)，直至取樣 HPLC檢測2-羥基-4-甲硫基丁酰胺殘留小于0. 1%。反應(yīng)畢，降溫至50°C過濾，除去濾餅， 濾液降溫至0°C，結(jié)晶10小時(shí)，過濾，得到濾餅，濾餅在真空110°C條件下烘6小時(shí)，粉碎，得 2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣51. 2g(HPLC含量99. 75%)，收率75. 7%。濾液585ml套用至下一批反應(yīng)。
實(shí)施例2
2-羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備
在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的IOOOmL四口燒瓶中，加入131g (Imol)含量大于99. 2%的 2-羥基-4-甲硫基丁腈，開動(dòng)攪拌，快速攪拌，在邊攪拌邊冷卻情況下緩慢加入163. 4ml 36%的濃鹽酸(1. 5mol)，于15°C進(jìn)行反應(yīng)，直至HPLC檢測原料2-羥基-4-甲硫基丁腈殘留小于0. 1%。反應(yīng)畢，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)水解反應(yīng)生成液pH值至7. 8 8. 0，放入5°C的環(huán)境中進(jìn)行降溫結(jié)晶，結(jié)晶5小時(shí)后，過濾得到126. 9g 2-羥基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 7%,摩爾收率85. 1%。2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備
在IOOOml三口瓶中投入2-羥基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol )，再加入上批反應(yīng)濾液417ml，攪拌下分批加入氫氧化鈣17. 8g(0. 24mol)。通氮?dú)獗Ｗo(hù)，于100°C進(jìn)行反應(yīng)， 直至取樣HPLC檢測2-羥基-4-甲硫基丁酰胺殘留小于0. 1%。反應(yīng)畢，降溫至60°C過濾， 除去濾餅，濾液降溫至5°C，結(jié)晶12小時(shí)，過濾，得到濾餅，濾餅在真空105°C條件下烘8小時(shí)，粉碎，得2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣67. Ig (HPLC含量99. 65%)，收率99. 3%。濾液可套用至下一批反應(yīng)。
實(shí)施例32-羥基-4-甲硫基丁酰胺的制備
在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的IOOOmL四口燒瓶中，加入131g (Imol)含量大于99. 2%的 2-羥基-4-甲硫基丁腈，開動(dòng)攪拌，快速攪拌，在邊攪拌邊冷卻情況下緩慢加入141. 6ml 36%的濃鹽酸(1. 3mol)，于10°C進(jìn)行反應(yīng)，直至HPLC檢測原料2-羥基-4-甲硫基丁腈殘留小于0. 1%。反應(yīng)畢，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)水解反應(yīng)生成液pH值至7. 8 8. 0，放入0°C的環(huán)境中進(jìn)行降溫結(jié)晶，結(jié)晶3小時(shí)后，過濾得到130. 6g 2-羥基-4-甲硫基丁酰胺，HPLC含量99. 6%,摩爾收率87. 6%ο
2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備
在IOOOml三口瓶中投入2-羥基-4-甲硫基丁酰胺59. 6g (0. 4mol )，再加入上批反應(yīng)濾液^Sml，攪拌下分批加入氫氧化鈣23. 7g(0. 32mol)。通氮?dú)獗Ｗo(hù)，于100°C進(jìn)行反應(yīng)， 直至取樣HPLC檢測2-羥基-4-甲硫基丁酰胺殘留小于0. 1%。反應(yīng)畢，降溫至55°C過濾， 除去濾餅，濾液降溫至5°C，結(jié)晶12小時(shí)，過濾，得到濾餅，濾餅在真空105°C條件下烘8小時(shí)，粉碎，得2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣67. 4g (HPLC含量99. 62%)，收率99. 7%。濾液可套用至下一批反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種高含量2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣的制備方法，其特征在于，以含量達(dá)99. 0% 以上的2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，在快速攪拌下、于5 15°C條件下緩慢加入1. 2^1. 5 倍2-羥基-4-甲硫基丁腈摩爾量的36 38%濃HCl進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)結(jié)束后，將水解反應(yīng)得到的生成液用堿調(diào)PH至7. 8 8. 0，降溫至-5飛。C結(jié)晶2飛小時(shí)，過濾得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用2 3倍2-羥基-4-甲硫基丁酰胺重量的水重結(jié)晶得到高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺；將高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺加入其重量5 10倍的水溶解，再加入0. 6^1. 0 倍2-羥基-4-甲硫基丁酰胺摩爾數(shù)的Ca(OH)2,于80-100°C溫度下直接水解生成2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，反應(yīng)畢，在5(T60°C條件下趁熱過濾除去雜質(zhì)和未反應(yīng)的過量 Ca(OH)2,降溫至(T5°C，結(jié)晶1(Γ12小時(shí)，過濾，濾餅于105 110°C干燥6、小時(shí)得到高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高含量2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣的制備方法，其特征在于， 快速攪拌的速度為1000-1200轉(zhuǎn)/分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高含量2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣的制備方法，其特征在于， 2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的結(jié)晶母液直接套用至下批次的2-羥基-4-甲硫基丁腈加堿水解反應(yīng)中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高含量2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法。目前的合成方法中，得到的2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣含量較低。本發(fā)明以含量達(dá)99.0%以上的2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，加入濃HCl進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用堿調(diào)pH至7.8~8.0，降溫結(jié)晶、過濾，得到2-羥基-4-甲硫基丁酰胺粗品，再用水重結(jié)晶得到高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺；將高含量的2-羥基-4-甲硫基丁酰胺加水溶解，再加入過量的Ca(OH)2，于80-100℃溫度下直接水解生成2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。本發(fā)明的收率非常高，得到的2-羥基-4-甲硫丁基酸鈣含量在99.0%以上。
文檔編號(hào)C07C323/52GK102399176SQ201110364529
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者劉信洪, 王存超, 王蘇娟, 趙初秋, 陳志榮 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 浙江新和成股份有限公司