專利名稱：一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法及中間體合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法及中間體合成方法。
背景技術(shù)：
蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指顱內(nèi)血管破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，臨床表現(xiàn)以急驟起病的劇烈頭痛、嘔吐、意識障礙、腦膜刺激征和血性腦脊液為特征。通常分為外傷性和非外傷性，非外傷性(自發(fā)性)SAH進(jìn)一步分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其年發(fā)病率約5/10 萬-20/10萬人口，約占卒中的10%-15%，僅次于腦梗死和高血壓性腦出血，占腦血管意外的第3位，其中半數(shù)以上是先天性顱內(nèi)動脈瘤破裂所致。SAH病死率高達(dá)50%，內(nèi)科治療以控制出血，降低顱內(nèi)壓，預(yù)防腦血管痙攣，防治并發(fā)癥及病因治療為原則。再出血和4-10d內(nèi)發(fā)生的遲發(fā)性腦缺血(DCI)是SAH主要死亡和致殘原因，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為SAH后腦血管痙攣(CVS)是導(dǎo)致DCI的主要甚至唯一原因。但越來越多的證據(jù)表明，SAH后DCI可能是多種因素共同作用的結(jié)果，尼莫地平雖然治療有效， 但仍存在局限性。SAH治療是一個綜合性治療，提高治愈率、降低CVS發(fā)生率的同時又能降低死亡率的藥物聯(lián)用仍有待于進(jìn)一步探討，從而使藥物治療更加全面有效。富馬酸尼唑苯酮是由Welfide (現(xiàn)日本田邊三菱制藥)研制的二苯酮衍生物，可通過抗過氧化作用、降低腦氧耗量、抗腦水腫作用、抗血栓素A2作用、前列環(huán)素生成促進(jìn)作用等幾種途徑起到改善缺血性腦損傷的作用。對SAH急性期的多中心、雙盲臨床試驗結(jié)果顯示，尼唑苯酮在功能恢復(fù)和臨床指標(biāo)方面的療效明顯優(yōu)于安慰劑。尼唑苯酮分別于1988 年、1991年在日本、韓國上市，臨床應(yīng)用近20年，其治療SAH急性期缺血性腦損傷的有用性及安全性已得到證實。作為新型咪唑類缺血性腦血管病改善藥，本品具有較好的開發(fā)前景。尼唑苯酮結(jié)構(gòu)中不含手性中心，文獻(xiàn)中報道的合成路線有兩條，一條是以2-二乙胺基甲基咪唑(中間體A)和2，2’ - 二氯-5-硝基二苯酮(中間體B)兩個片段化合物進(jìn)行對接US3915981A;另一條是將2-二乙胺基甲基咪唑(中間體A)與3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯(中間體B')對接，之后用三氧化鉻氧化精細(xì)化工中間體[A]，第37卷第7期27-28 ； 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008,39(10)，734。這兩種方法得到的尼唑苯酮與富馬酸成鹽得到富馬酸尼唑苯酮都屬于粗品，不符合注射劑的藥用原料的質(zhì)量要求，無法作為注射劑的原料使用，因此，如何對其進(jìn)行精制得到注射級原料，需要進(jìn)行深入研究；隨著富馬酸尼唑苯酮臨床使用的廣泛，如何降低其生產(chǎn)成本，同樣需要進(jìn)行深入的研究。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本公司科研人員通過試驗研究發(fā)現(xiàn)，將合成得到的富馬酸尼唑苯酮粗品先水解得到尼唑苯酮，再與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮，加熱溶于有機(jī)溶劑中， 恢復(fù)至室溫析晶、過濾、干燥，得到精品富馬酸尼唑苯酮。通過上述方法得到的精品富馬酸尼唑苯酮的雜質(zhì)均小于0. 1%，質(zhì)量符合注射劑原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明還公開了中間體2-二乙胺基甲基咪唑的合成方法，該合成方法中改進(jìn)了 1-芐基-2- 二乙胺基甲基咪唑的合成方法，該方法在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，反應(yīng)條件改變，文獻(xiàn)用甲苯和DMF做溶劑，碳酸鈉做堿，后處理過程中產(chǎn)品和DMF有絡(luò)合，致使反應(yīng)收率很低，僅50% 左右，且需要增加除DMF步驟(用水洗或減壓蒸餾)，改進(jìn)后的工藝用二氯甲烷、氯仿或甲苯做溶劑，用二乙胺做堿用，后處理較簡便，該步驟反應(yīng)收率90%以上，在此基礎(chǔ)上使2- 二乙胺基甲基咪唑合成的總收率提高至79%以上，大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，包括將2-二乙胺基甲基咪唑與2，2’ - 二氯-5-硝基二苯甲酮反應(yīng)得到尼唑苯酮，或者將2-二乙胺基甲基咪唑與3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯反應(yīng)得到尼唑苯酮，尼唑苯酮與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮粗品，將富馬酸尼唑苯酮粗品水解得到尼唑苯酮，再與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮，加熱溶于有機(jī)溶劑中，恢復(fù)至室溫析晶、過濾、干燥，得到精品富馬酸尼唑苯酮。上述所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，包括但不限于下述將得到的富馬酸尼唑苯酮粗品加入水，再加入酸，攪拌使固體溶解，過濾，濾液用堿調(diào)至PH6. 5-7. 5，用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取2-6次，合并有機(jī)相，用水洗，所得有機(jī)相加活性炭，加熱至 50-65°C，攪拌1-3小時，濾去活性炭，濾液中加入無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，過濾，濾液濃縮，干燥，得到尼唑苯酮，取尼唑苯酮及富馬酸溶于乙醇中，攪拌2-4小時后，析出固體不再增加，將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙醇洗滌，50-60°C真空干燥得到富馬酸尼唑苯酮，取富馬酸尼唑苯酮溶于有機(jī)溶劑中，加熱到80-90°C，至完全溶解，回復(fù)室溫，過濾，濾餅50-60°C真空干燥，得精品富馬酸尼唑苯酮。上述所述的鹽包括但不限于鹽酸、硫酸、硝酸或者氫溴酸等；
上述所述的堿包括但不限于氫氧化鈉者氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等無機(jī)堿。上述所述的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇。上述2-二乙胺基甲基咪唑可以按照文獻(xiàn)方法制備，也可以按照下述制備方法
(1)取1-芐基-2-羥甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈或甲苯中，在冰水浴下，滴加氯化亞砜，滴加完畢后加熱至38-40 0C回流，2-4小時后停止加熱冷卻至室溫，將反應(yīng)液減壓蒸餾，干燥得到1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽；
(2)取1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿或甲苯中，加入二乙胺，力口熱至38-40°C回流反應(yīng)1. 5-池，停止加熱，冷卻至室溫，傾入冰水中，分液，水層再用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯萃取2-4次，合并有機(jī)相，用水洗，收集有機(jī)相，用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉后過濾，濾液濃縮有機(jī)溶劑至盡，得到1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑；
(3)控制冷阱溫度零下70°C-零下80°C通入氨氣，收集液氨，控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度在零下 40°C-零下50°C，加入1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑，攪拌，加入金屬鈉，加完后繼續(xù)在零下40°C -零下50°C反應(yīng)，0. 5-2h后，向反應(yīng)液中加入乙醇除去過量的金屬鈉，室溫?fù)]發(fā)液氨，剩余物中加入水，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿，分液，水層再用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿萃取，合并有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾有機(jī)溶劑至盡，干燥即得2-二乙胺基甲基咪唑。一、精制方法研究下述研究試驗是在多次試驗基礎(chǔ)上，進(jìn)行的結(jié)果性論證試驗?！陡获R酸尼唑苯酮-韓國標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定
(1)藥用原料富馬酸尼唑苯酮為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；
(2)藥用原料富馬酸尼唑苯酮單個雜質(zhì)不大于0.08%,總雜質(zhì)不大于0. 5%。1、有關(guān)物質(zhì)檢測分析方法
取樣品，加流動相溶解并稀釋制成每1 ml中含0. 3 mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.5% 二乙胺(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7.0)-乙腈(40 60)為流動相；檢測波長為210 nm。理論板數(shù)按尼唑苯酮峰計算應(yīng)不低于5000，尼唑苯酮峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合要求。 取對照溶液20 ml注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的 10% 20%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20ml，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。2、試驗過程
(1)富馬酸尼唑苯酮粗品取尼唑苯酮(45.0 g，109. 0 mmol)及富馬酸(12.9 g，lll. 1 mmol)溶于358.0 ml乙醇中，室溫攪拌，逐漸析出固體，2.證后析出固體不再增加，將反應(yīng)液過濾，濾餅用15.0 ml乙醇洗滌，50-60 ！真空干燥3 h，得粗品富馬酸尼唑苯酮46. 1 g。檢測結(jié)果如下
性狀黃色固體。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)0. 23%，總雜質(zhì)1. 04%。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。(2)精制研究
A、取富馬酸尼唑苯酮粗品0. lg，加入三氯甲烷1000ml，攪拌，靜置，過濾，濾餅干燥，得到干燥物0. 093g。檢測結(jié)果如下
性狀黃色固體。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)0. 21%，總雜質(zhì)0. 97%。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。試驗小結(jié)采用三氯甲烷進(jìn)行精制得到精制品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，因此，該方法不適用于富馬酸尼唑苯酮粗品的精制。B、取富馬酸尼唑苯酮粗品IOgmASOml無水乙醇，加熱回流，趁熱過濾，室溫析晶，干燥，得到干燥物8. 92g。檢測結(jié)果如下
性狀黃色固體。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)0. 14%，總雜質(zhì)0. 85%。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。試驗小結(jié)采用乙醇回流提取的方法得到的產(chǎn)品質(zhì)量不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，因此，該方法不適用于富馬酸尼唑苯酮粗品的精制。C、取富馬酸尼唑苯酮粗品lg，加入乙酸乙酯IOOml溶解完全，過濾，濾液回收乙酸乙酯至盡，干燥，得到干燥物0. 916g。檢測結(jié)果如下
性狀黃色固體。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。
有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)0. 17%，總雜質(zhì)0. 97%。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。試驗小結(jié)采用乙酸乙酯精制的方法得到的產(chǎn)品質(zhì)量不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，因此，該方法不適用于富馬酸尼唑苯酮粗品的精制。D、富馬酸尼唑苯酮Ig粗品加入IOml水，加入0. 6ml鹽酸，攪拌使固體溶解，過濾， 濾液用0. 29g氫氧化鈉調(diào)至pH7. 0，用乙酸乙酯萃取4次，每次用乙酸乙酯10ml，合并有機(jī)相，用水洗，所得有機(jī)相加活性炭0. Ig,加熱至50-65°C，攪拌2小時，濾去活性炭，濾液中加入無水硫酸鎂，過濾，濾液濃縮，干燥，得到尼唑苯酮0. 77g，取0. 77g尼唑苯酮及0. 21g富馬酸溶于6. 5ml乙醇中，攪拌3小時后，析出固體不再增加，將反應(yīng)液過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，55°C真空干燥得到富馬酸尼唑苯酮0. 79g，取0. 79g富馬酸尼唑苯酮溶于6. 5ml乙醇中， 加熱到80-90°C，至完全溶解，后回復(fù)室溫，過濾，濾餅55°C真空干燥，得精品富馬酸尼唑苯酮 0. 65g。檢測結(jié)果如下
性狀白色結(jié)晶性粉末。(符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)0. 06%,總雜質(zhì)0. 33%。(不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求)。試驗小結(jié)采用上述方法精制富馬酸尼唑苯酮，得到的原料符合質(zhì)量要求。試驗結(jié)果見表1。表1不同方法精制得到的富馬酸尼唑苯酮質(zhì)量比較
權(quán)利要求
1.一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，包括將2-二乙胺基甲基咪唑與2，2’_ 二氯-5-硝基二苯甲酮反應(yīng)得到尼唑苯酮，或者將2-二乙胺基甲基咪唑與3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯反應(yīng)得到尼唑苯酮，尼唑苯酮與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮粗品，其特征在于將富馬酸尼唑苯酮粗品水解得到尼唑苯酮，再與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮，加熱溶于有機(jī)溶劑中，恢復(fù)至室溫析晶、過濾、干燥，得到精品富馬酸尼唑苯酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其特征在于將得到的富馬酸尼唑苯酮粗品加入水，再加入酸，攪拌使固體溶解，過濾，濾液用堿調(diào)至pH6. 5-7. 5，用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取2-6次，合并有機(jī)相，用水洗，所得有機(jī)相加活性炭，加熱至 50-65°C，攪拌1-3小時，濾去活性炭，濾液中加入無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，過濾，濾液濃縮，干燥，得到尼唑苯酮，取尼唑苯酮及富馬酸溶于乙醇中，攪拌2-4小時后，析出固體不再增加，將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙醇洗滌，50-60°C真空干燥得到富馬酸尼唑苯酮，取富馬酸尼唑苯酮溶于有機(jī)溶劑中，加熱到80-90°C，至完全溶解，回復(fù)室溫，過濾，濾餅50-60°C真空干燥，得精品富馬酸尼唑苯酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中2-二乙胺基甲基咪唑制備方法為(1)取1-芐基-2-羥甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈或甲苯中，在冰水浴下，滴加氯化亞砜，滴加完畢后加熱至38-40 °C回流，2-4小時后停止加熱冷卻至室溫，將反應(yīng)液減壓蒸餾，干燥得到1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽；(2)取1-芐基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽溶于二氯甲烷、氯仿或甲苯中，加入二乙胺，力口熱至38-40°C回流反應(yīng)1.5-3h，停止加熱，冷卻至室溫，傾入冰水中，分液，水層再用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯萃取2-4次，合并有機(jī)相，用水洗，收集有機(jī)相，用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉后過濾，濾液濃縮有機(jī)溶劑至盡，得到1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑；(3)控制冷阱溫度零下70°C-零下80°C通入氨氣，收集液氨，控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度在零下 40°C-零下50°C，加入1-芐基-2-二乙胺基甲基咪唑，攪拌，加入金屬鈉，加完后繼續(xù)在零下40°C -零下50°C反應(yīng)，0. 5-2h后，向反應(yīng)液中加入乙醇除去過量的金屬鈉，室溫?fù)]發(fā)液氨，剩余物中加入水，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿，分液，水層再用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿萃取，合并有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾有機(jī)溶劑至盡，干燥即得2-二乙胺基甲基咪唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，所述有機(jī)溶劑包括乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中酸包括鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種富馬酸尼唑苯酮的精制方法，其中堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種精制富馬酸尼唑苯酮的方法，該方法將合成得到的富馬酸尼唑苯酮粗品先水解得到尼唑苯酮，再與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸尼唑苯酮，加熱溶于有機(jī)溶劑中，恢復(fù)至室溫析晶、過濾、干燥，得到精品富馬酸尼唑苯酮。通過上述方法得到的精品富馬酸尼唑苯酮的雜質(zhì)均小于0.1%，質(zhì)量符合注射劑原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號C07D233/64GK102516179SQ20111037576
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月23日
發(fā)明者張建平, 曹捷, 李秀平, 解菁雅, 趙麗云 申請人:北京美迪康信醫(yī)藥科技有限公司