尼達尼布的合成方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種尼達尼布的合成方法及其中間體，所述的合成方法包括：酸性條件下，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅰ)化合物反應(yīng)生成式(Ⅲ)化合物；用酸脫除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基，再加堿反應(yīng)生成式(Ⅴ)化合物；式(Ⅴ)化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)生成式(Ⅵ)化合物，然后與N?甲基哌嗪反應(yīng)，獲得尼達尼布。本發(fā)明提供了一種反應(yīng)條件溫和的尼達尼布的新的合成方法，本發(fā)明還提供了合成尼達尼布的中間體。
【專利說明】
尼達尼布的合成方法及其中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，尤其涉及一種尼達尼布的合成方法及合成中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 特發(fā)性肺纖維化（IPF)的特征性改變是肺臟中肺泡之間的組織的纖維化(硬化）， 從而導(dǎo)致干咳、呼吸困難和體力活動受限。某些患者可發(fā)生不可預(yù)測的急性加重，并有可能 因此導(dǎo)致死亡。IPF患者的生存率與許多腫瘤類似，被確診后的平均生存期為3至5年。
[0003] 同時大多數(shù)肺癌患者需進行放射治療，由此可能引發(fā)急性的放射性肺炎，從而導(dǎo) 致嚴(yán)重的肺纖維化甚至死亡。而我國肺癌發(fā)病率高，每年達到40多萬人，已成為癌癥中第一 大殺手。這也加重了有效治療IPF藥物研發(fā)的緊迫性。新藥Nintedanib(尼達尼布，BIBF 1120)可以算是該病患者目前唯一的希望，這表明該藥具有廣大的市場前景。該藥的三期臨 床結(jié)果已刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上(N Engl J Med ,2014; 370: 2071-2082)，結(jié)果顯示 Nintedanib可以有效地減緩最大肺活量的下降速度，減少突發(fā)性惡化比率，延長無進展生 存期。Nintedanib最常見的臨床不良反應(yīng)時腹瀉。FDA大概只用了四個多月的時間就允許該 藥治療特發(fā)性肺纖維化也可見情勢的緊迫性。該藥的中文名為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲 哚酮，其結(jié)構(gòu)式(式W)如下：
[0004]
[0005]另外除了特發(fā)性肺纖維化以外，目前正在針對Nintedanib應(yīng)用于多種實體瘤的效 果開展研發(fā)工作，這些實體瘤包括晚期NSCLC、卵巢癌、肝癌(肝細胞癌）、腎癌（腎細胞癌)和 結(jié)直腸癌，這些也增加了該藥的潛在價值與潛在市場，使得研究該藥變得更加有意義。
[0006] ((process for the manufacture of an indolinone derivate〉〉（W0 2009/ 071523A1)-文公布了Nintedanib的制備方法，以4-氯-3-硝基苯甲酸為原料，酯化成為4- 氯-3-硝基苯甲酸甲酯，再與丙二酸二甲酯反應(yīng)生成[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二 酸二甲基酯，接著在10%Pd/C存在下氫化、加熱得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。生成的2-氧 化吲哚-6-甲酸甲酯與氯乙酸酐反應(yīng)生成1-氯乙?；?2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯，再 與原苯甲酸三甲酯在甲苯中回流得到1-氯乙?；?3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚- 6-甲酸甲基酯，最后在堿性條件下得到2，3_二氫-3-(甲氧基苯基亞甲基）-2-氧代-1H-吲 哚-6-羧酸甲酯。同時再以N-甲基-4-硝基苯胺為原料，與氯乙酸酐反應(yīng)生成2-氯-N-甲基- N-(4-硝基苯基）乙酰胺，再在甲苯中與1-甲基哌嗪反應(yīng)、催化加氫得到N-(4-氨基苯基)-N， 4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺。最終將N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺與2,3_二氫- 3-(甲氧基苯基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸甲酯反應(yīng)生成3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基- 哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫 吲哚酮。反應(yīng)的總收率為69.6%，反應(yīng)方程式如下：
[0007]
[0008] 該文描述的路線重復(fù)性不穩(wěn)定，氯乙酸酐的反應(yīng)效率低導(dǎo)致用量多，同時多步設(shè) 計高溫回流，反應(yīng)條件苛刻不利于放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和 的尼達尼布的合成方法，本發(fā)明的另一個目的是提供合成尼達尼布的中間體。
[0010] 技術(shù)方案:本發(fā)明所述的尼達尼布的合成方法，包括：
[0011] (a)酸性條件下，式（Π )化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯與式（I) 化合物3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯反應(yīng)生成式（ΙΠ )化合物3-Z- [1-(4-(Ν-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氫吲哚酮;式(I)化合物~式(ΙΠ )化合物的結(jié)構(gòu)依次分別為：
[0012]
[0013] (b)用酸脫除式（ΙΠ )化合物的碳酸叔丁酯基，得到3-Ζ-(1-((4-(Ν-甲基-氨基)_苯 氨基)-1-苯基-亞甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮的鹽，再用堿與其反應(yīng)生成式（V)化 合物3-Ζ-(1-((4-(Ν-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亞甲基）-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚 酮;式（V)化合物的結(jié)構(gòu)為：
[0014]
[0015] (c)式（V)化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)生成式(VI)化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν- 氯乙酰基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮，然后式 (VI)化合物與N-甲基哌嗪反應(yīng)，獲得式(W)尼達尼布;式(VI)化合物、式(W)化合物的結(jié)構(gòu) 依次分別為：
[0016]
[0017]步驟(a)的反應(yīng)方程式如下：
[0018]
[0019] 步驟(a)中，反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑可以為質(zhì)子性溶劑如乙醇、甲醇等，也可以為 芳香性溶劑如甲苯等，還可以是N，N_二甲基乙酰胺或N，N_二甲基甲酰胺單獨，或與上述溶 劑的混合物，優(yōu)選的，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0020] 步驟(a)中，反應(yīng)溫度為80~95°C，反應(yīng)時間為4~10h，優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為85~90 。(：，反應(yīng)時間為4~6h。
[0021] 步驟(a)中，酸性條件可以保證產(chǎn)物的穩(wěn)定性，采用的酸為有機酸，如醋酸、甲烷磺 酸、對甲苯磺酸等，優(yōu)選為醋酸。
[0022] 由于反應(yīng)產(chǎn)物存在立體特異性，通過該反應(yīng)，得到的是產(chǎn)物為Z型異構(gòu)體。
[0023] 步驟(b)具體包括:有機溶劑中，式（ΙΠ )化合物與酸進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向體系 中加入堿繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后分離純化得所述式（V)化合物。
[0024] 步驟(b)中，用鹽酸反應(yīng)時，反應(yīng)方程式如下：
[0025]
[0026] 步驟(b)中，脫除式(ΙΠ )化合物的碳酸叔丁酯基時，采用的酸為無機酸，如鹽酸;有 機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、N，N_二甲基甲酰胺和二氯甲烷的中的至少一種，優(yōu)選為二 氯甲烷和甲醇的混合物，反應(yīng)時間為3~5h。
[0027] 加堿繼續(xù)反應(yīng)時，堿可以采用氫氧化鈉、鈉氫或氫氧化鉀，反應(yīng)時間為10~20min。
[0028] 步驟(b)的整個反應(yīng)控制在15~30°C，一般在室溫(25°C)下進行即可。
[0029] 為提高產(chǎn)率，步驟(c)采用一鍋法進行，具體為:惰性氣體保護下，非質(zhì)子溶劑中， 式（V)的化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入N-甲基哌嗪繼續(xù)反 應(yīng)，反應(yīng)完成后分離純化得所述的尼達尼布。
[0030] 采用氯乙酸酐反應(yīng)時，步驟(c)的反應(yīng)方程式如下：
[0031]
[0032] 步驟(c)中，惰性氣體可采用氬氣、氮氣等。
[0033]所述氯乙酸的活化衍生物包括氯乙酰氯或氯乙酸酐。
[0034]非質(zhì)子溶劑包括甲苯、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的一種或幾種。
[0035]式（V)的化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)時，反應(yīng)溫度為35~45°C，反應(yīng)時間 為1~2h。
[0036] 加入N-甲基哌嗪繼續(xù)反應(yīng)時，反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)時間為3~6h，優(yōu)選的，反 應(yīng)溫度為60~70 °C，反應(yīng)時間為4~5h。
[0037] 本發(fā)明中，式（Π )化合物的合成方法包括:有機堿存在下，N-甲基-4-硝基苯胺與 二碳酸二叔丁酯進行取代反應(yīng)得到N-甲基-N_(4-硝基苯基）氨基甲酸叔丁酯；隨后在鈀碳 催化劑存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯氫化為式（Π )化合物N-甲 基-N_(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯；
[0038] 該反應(yīng)的反應(yīng)方程式為：
[0039]
[0040] 該反應(yīng)可采用一鍋法進行，具體為:有機溶劑中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和堿，攪 拌一段時間后加入二碳酸二叔丁酯進行取代反應(yīng)，取代反應(yīng)結(jié)束后加入鈀碳催化劑進行催 化加氫反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分離純化得所述的式（Π )化合物。
[0041] 取代反應(yīng)在有機溶劑中進行，有機溶劑包括四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、乙醇、乙 腈、乙醇和異丙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為異丙醇。取代反應(yīng)一般在室溫下進行。
[0042] 取代反應(yīng)中，有機堿可以為三乙胺。
[0043] 催化加氫反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為30~40°C，反應(yīng)時間為12~32h，優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為 30~35°C，反應(yīng)時間為12~14h。
[0044] 本發(fā)明中，式(I)化合物可采用常規(guī)方法合成，如合成步驟可以如下：
[0045] (1) 4-氯-3-硝基苯甲酸與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯；
[0046]
ο ο
[0047] (2)將所述的化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯與丙二酸二甲酯在堿性條件下反應(yīng) 得到4-丙二酸二甲酯基-3-硝基苯甲酸甲酯，再經(jīng)過催化加氫、加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)生成2-氧化吲 哚-6-甲酸甲酯；
[0048]
[0049] (3)步驟(2)得到的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與氯乙酸酐進行取代反應(yīng)得到1-氯乙 ?；?2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0050]
[0051] (4)步驟(3)得到的1-氯乙?；?2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯與原苯甲酸三甲 酯反應(yīng)得到1-(氯乙?；?-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0052] -
Λ；1
[0053] (5)步驟(4)得到的1-(氯乙?；?-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6- 甲酸甲基酯與堿反應(yīng)得到3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0054]
α
[0055] 本發(fā)明的另一個目的是提供合成尼達尼布的中間體，結(jié)構(gòu)如式(ΙΠ )或式(IV)或式 (V)或式(VI)所示：
[0056]
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：
[0058]本發(fā)明路線設(shè)計合理，合成方法中，化合物（I)的合成可采用現(xiàn)有專利中的方法進 行合成，本發(fā)明合成步驟(C)的反應(yīng)溫度不高于80°C，較原有路線如【背景技術(shù)】專利類似步驟 的110-120°C顯著下降，另外，本發(fā)明其他合成步驟(a)、（b)以及化合物（Π )的反應(yīng)溫度也 很低，反應(yīng)條件溫和，節(jié)約了資本并減少了安全隱患。
[0059] 其次，本發(fā)明路線各步驟的收率很高，化合物II的收率可高達95%，步驟(a)的收 率可高達95%，步驟(b)的收率可高達92%，步驟(c)的收率可高達93%，步驟(a)、（b)、（c) 以及化合物（Π )的總收率為77.2%，顯著高于現(xiàn)有專利中相應(yīng)步驟70%的收率。
[0060] 另外，本發(fā)明步驟(c)以及化合物（Π )的合成步驟可采用"一鍋法"的反應(yīng)方法，大 大減少了純化步驟，提高了反應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0061 ]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡明本發(fā)明。
[0062] 本發(fā)明【具體實施方式】中(4-甲基-哌嗪-丨-基）-甲基羰基）-N-甲 基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮(Nintedanib)的總反應(yīng) 路線如下所示：
[0063]
催化劑在45°C下催化加氫;氫化停止后，將反應(yīng)物加熱至115°C，持續(xù)2小時，濾除催化劑，并 在約50 °C下添加 1800mL水，將反應(yīng)產(chǎn)物再冷卻至5 °C后，離心分離，并在50 °C干燥，得69.6g 固體，即目標(biāo)化合物，收率82.6 %。
[0068] 實施例3:化合物1 -氯乙?；?2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯的制備 [0069] 室溫下將19. lg(100mmol )2_氧化吲噪-6-甲酸甲酯懸浮于60ml甲苯中，再加入 25.6g (150mmo 1)氯乙酸酐，混合物在120 °C下加熱回流持續(xù)3小時，接著冷卻到80 °C，并在 30min內(nèi)加 30ml甲基環(huán)己烷，并緩慢降至室溫;分離母液，并用冰凍甲醇洗滌固體，干燥，得 到白色晶體25.36g，即目標(biāo)化合物，收率為95%。
[0070] 匪R (400MHz，DMS〇-d6 )S:8.66(m，lH);7.86(d，J = 8.0Hz，lH);7.52(d，J = 8.0Hz,lH)；4.99(s,2H)；4.27(s,3H)；3.96(s,2H)〇MS:m/z 268(M+H)+〇
[0071] 實施例4:化合物1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲 酸甲基酯的制備
[0072] 室溫下將20g(74.9mmol)l-氯乙?；?2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯溶于50ml乙 酸酐，混合物加熱到124°C，滴加 27.28g(149.8mmo 1)原苯甲酸三甲酯，敞口反應(yīng)6h，蒸餾除 去反應(yīng)混合物揮發(fā)部分，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，析出晶體。旋干溶劑，用500ml DCM(二氯 甲烷)溶解殘留，加入到1.5L石油醚中，析出固體，常溫攪拌3h，冰浴lh，抽濾得到黃色固體 27.4g，即目標(biāo)化合物，收率為95 %。
[0073] = (dd J = 8.0；1.6Hz,lH)；7.61-7.49(m,5H)；4.86(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 386(M+H)+〇
[0074] 實施例5:3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯的制備
[0075] 63°C下將1.83g(17. 27mmo 1)碳酸鈉懸浮于50ml甲醇中，一起加入到20g (51.8mmol)l-(氯乙?；?-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基酯懸浮 于400ml甲醇的混合液中，攪拌30min，冷卻至0°C，并維持2小時。過濾后得到黃色固體 15.54g，即目標(biāo)化合物，收率為97 %。
[0076] 咕-匪1?(4001!^，0)(：13)3:7.90((1，了 = 8抱，1!〇;7.77((1(1，了 = 8.0;1.6抱，1!〇;7.54- 7.56(m,3H)；7.43-7.48(m,3H)；7.28(s,lH)；3.94(s,3H)；3.76(s,3H)〇MS:m/z310(M+H) +〇
[0077] 實施例6:化合物N-甲基-N_(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制備
[0078] 方法1:室溫（25°C)下將15.2g(100mmol)N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml異丙醇中， 隨后加入27.4ml(200mmol)三乙胺，攪拌15min，最后加入26. ]^(120_〇1)二碳酸二叔丁酯， 在常溫（25°C)下反應(yīng)3h;隨后加入lg鈀碳催化劑，加熱到30°C進行催化加氫，反應(yīng)過夜 (12h);之后濾除催化劑，將溶劑蒸餾去除，得到白色透明晶體21.09g，即目標(biāo)化合物，收率 為 95%。
[0079] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0080] 方法2:室溫（25°C )下將15 · 2g(100mmol )N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml丙酮中，隨 后加入27.4ml (200mmol)三乙胺，攪拌30min，最后加入26. lg( 120mmol)二碳酸二叔丁酯，常 溫(25°C)下反應(yīng)3h;隨后加入lg鈀碳催化劑，加熱到40°C進行催化加氫，反應(yīng)16h;之后濾除 催化劑，將溶劑蒸餾去除，再將得到的固體在l〇ml異丙醇中重結(jié)晶得到白色透明晶體， 17.98g，即目標(biāo)化合物，收率為81 %。
[0081] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0082] 方法3:室溫（25°C )下將15 · 2g(100mmol )N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml異丙醇中， 隨后加入27.4ml (200mmol)三乙胺，攪拌30min，最后加入26. lg( 120mmol)二碳酸二叔丁酯， 常溫(25°C)下反應(yīng)3h;隨后加入lg鈀碳催化劑，加熱到30°C進行催化加氫，反應(yīng)32h;之后濾 除催化劑，將溶劑蒸餾去除，得到白色晶體，19.98g，即目標(biāo)化合物，收率為90 %。
[0083] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0084] 實施例7:化合物3-Z-[l-(4_(N-碳酸叔丁酯基)-N_甲基-氨基)_苯氨基)-1-苯基- 亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮的制備
[0085] 方法1:室溫下，將3g(10mmol)3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，攪拌15min，接著向體系加入2.2g (10mm〇l)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，將溫度升至90°C反應(yīng)5h，冷卻至-10°C 下析出黃色固體，濾出固體，用凍甲醇洗滌，得亮黃色固體4.73g，即目標(biāo)化合物，收率為 95%〇
[0086] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0087] 方法2:室溫下，將3g(10mmol )3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20ml甲苯中，再加入10ml醋酸，攪拌15min，接著向體系加入2.2g( lOmmol )N-甲基-N- (4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，將溫度升至90°C反應(yīng)5h，冷卻至-10°C下析出黃色固體，濾 出固體，用凍甲醇洗滌，得亮黃色固體4.19g，即目標(biāo)化合物，收率為84 %。
[0088] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0089] 方法3:室溫下，將3g(10mmol)3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，攪拌15min，接著向體系加入2.2g (10mm〇l)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，將溫度升至80°C反應(yīng)10h，冷卻至-10°C 下析出黃色固體，濾出固體，用凍甲醇洗滌，得亮黃色固體4.0g，即目標(biāo)化合物，收率為 80% 〇
[0090] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+。
[0091] 方法4:室溫下，將3g(10mmol )3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入1.92g(20mmol)甲磺酸，攪拌15min，接著向體系加 入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基）氨基甲酸叔丁酯，將溫度升至90°C反應(yīng)5h，冷卻 至-10°C下析出黃色固體，濾出固體，用凍甲醇洗滌，得亮黃色固體3.74g，即目標(biāo)化合物，收 率為75%。
[0092] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0093] 實施例8:化合物3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基)-6-甲氧 基羰基-2-二氫吲哚酮的制備
[0094] 方法1:在室溫下，將4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，隨后加入10ml 鹽酸甲醇溶液，反應(yīng)攪拌3h，反應(yīng)體系變渾濁；之后加入1.28g(32mmol)氫氧化鈉，攪拌 15min后體系變澄清，用水洗滌體系，再用60ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，將乙酸乙酯層收集、蒸 餾去除乙酸乙酯得到亮黃色固體2.94g，即目標(biāo)產(chǎn)物，收率為92 %。
[0095] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0096] 方法2:在室溫下，將4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，隨后加入10ml 鹽酸甲醇溶液，反應(yīng)攪拌3h，反應(yīng)體系變渾濁;之后加入0.768g( 32mmol)鈉氫，攪拌15min后 體系變澄清，用水洗滌體系，再用60ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，將乙酸乙酯層收集、蒸餾去除 乙酸乙酯用冰凍的甲醇洗滌固體，得到2.41 g亮黃色固體，收率為75 %。
[0097] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0098] 方法3:在室溫下，將4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，隨后加入10ml 鹽酸甲醇溶液，反應(yīng)攪拌3h，反應(yīng)體系變渾濁；之后加入1.79g(32mmol)氫氧化鉀，攪拌 15min后體系變澄清，用水洗滌體系，再用60ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，將乙酸乙酯層收集、蒸 餾去除乙酸乙酯得到亮黃色固體2.72g，即目標(biāo)產(chǎn)物，收率為85%。
[0099] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0100] 實施例9:化合物(4-甲基-哌嗪-丄-基）-甲基羰基）- N-甲基-氨 基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮的制備
[0101] 方法1:在氬氣或氮氣保護下，將2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亞甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氫吲噪酮溶于50ml乙酸乙酯中，加入1.28g(7.5mmol) 氯乙酸酐，隨后將溫度升至40°C，攪拌lh;隨后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，將溫度升 至65°C反應(yīng)4h。冷卻至-10°C，析出黃色固體，濾除固體，用凍甲醇洗滌，得到亮黃色固體 2.488，收率93%。
[0102] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
[0103] 方法2:在氬氣或氮氣保護下，將1.6g(4mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基）-苯氨 基）-1-苯基-亞甲基）-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮溶于10ml乙酸乙酯中，加入1.05g (6mmol)氯乙酸酐，隨后將溫度升至40°C，攪拌lh;隨后降溫，用4ml水洗滌溶液，分液、旋干 得到黃色固體1.7g固體(式(VI)化合物）。收率90%。
[0104] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.27(s,lH)；10.99(s,lH)；7.58(m,2H)；7.51(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.19(m,3H)；6.89(d,J = 8.0Hz,2H) ；5.83(d,J = 8.0Hz,2H)；4.02 (m,2H)；3.10(s,3H)；1.99(s,3H)〇MS:m/z 476(M+H)+
[0105] 之后再將得到的1.7g(3.6mmol)固體溶于8ml甲苯中，隨后加入0.54g(5.4mmol )N- 甲基哌嗪，將溫度升至65°C反應(yīng)4h。冷卻至-10°C，析出黃色固體，濾出固體，用凍甲醇洗滌， 得到亮黃色固體1.8g，收率93%。
[0106] 方法3:在氬氣或氮氣保護下，將2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亞甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氫吲噪酮溶于50ml甲苯中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙 酸酐，隨后將溫度升至40°C，攪拌lh;隨后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，將溫度升至80 °C反應(yīng)6h。冷卻至-10°C，析出黃色固體，濾除固體，用凍甲醇洗滌，得到亮黃色固體2.0g，收 率 70 %。
[0107] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
[0108] 方法4:在氬氣或氮氣保護下，將2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亞甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氫吲噪酮溶于50ml丙酮中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙 酸酐，隨后將溫度升至40°C，攪拌lh;隨后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，將溫度升至65 °C反應(yīng)4h。冷卻至-10 °C，析出黃色固體，濾除固體，用凍甲醇洗滌，得到亮黃色固體2.14g， 收率75 %。
[0109] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
【主權(quán)項】
1. 一種尼達尼布的合成方法，其特征在于，包括： (a) 酸性條件下，式（Π )化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔下醋與式（I)化合 物3-甲氧基苯基亞甲基2-氧代二氨嗎隙-6-甲酸甲基醋反應(yīng)生成式（虹）化合物3-Z-[l-(4- (N-碳酸叔下醋基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基幾基-2-二氨嗎I噪 酬;式(I)化合物~式(虹)化合物的結(jié)構(gòu)依次分別為：(b) 用酸脫除式（虹）化合物的碳酸叔下醋基，得到3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基）-苯氨 基)-1-苯基-亞甲基)-6-甲氧基幾基-2-二氨嗎I噪酬的鹽，再用堿與其反應(yīng)生成式（V)化合 物3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基)-6-甲氧基幾基-2-二氨嗎I噪酬； 式（V)化合物的結(jié)構(gòu)為：、 /. .， (C)式（V)化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)生成式(VI)化合物3-Z-[l-(4-(N-氯乙 酷基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基幾基-2-二氨嗎I噪酬，然后式(VI) 化合物與N-甲基贓嗦反應(yīng)，獲得式(W)尼達尼布;式(VI)化合物、式(W)化合物的結(jié)構(gòu)依次 分別為：α2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，反應(yīng)在溶劑中進行，采用 的酸為有機酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，反應(yīng)溫度為80~95°C， 反應(yīng)時間為4~化。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(b)中，采用的酸為無機酸，反應(yīng) 溫度為15~30°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(c)為:惰性氣體保護下，非質(zhì)子 溶劑中，式（V)的化合物與氯乙酸的活化衍生物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入N-甲基贓 嗦繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后分離純化得所述的尼達尼布。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述氯乙酸的活化衍生物為氯乙 酷氯或氯乙酸酢。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，式（V)的化合物與氯乙酸的活化衍生 物反應(yīng)時，反應(yīng)溫度為35~45°C，反應(yīng)時間為1~化，加入N-甲基贓嗦繼續(xù)反應(yīng)時，反應(yīng)溫度 為60~80 °C，反應(yīng)時間為3~化。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（Π )化合物的合成方法包括:有機 堿存在下，N-甲基-4-硝基苯胺與二碳酸二叔下醋進行取代反應(yīng)得到N-甲基-N-(4-硝基苯 基)氨基甲酸叔下醋；隨后在鈕碳催化劑存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基）氨基甲酸 叔下醋氨化為式（Π )化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，式（Π )化合物的合成方法為:有機溶 劑中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和堿，攬拌一段時間后加入二碳酸二叔下醋進行取代反應(yīng)， 取代反應(yīng)結(jié)束后加入鈕碳催化劑進行催化加氨反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分離純化得所述的式 (Π )化合物。10. -種合成尼達尼布的中間體，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式（虹）或式（IV)或式（V)或式 (VI)所示：
【文檔編號】C07D209/34GK105837493SQ201610218648
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月8日
【發(fā)明人】吉民, 陳浩, 蔡進, 劉海東, 李銳
【申請人】東南大學(xué)