專利名稱：6-氧代-2-氮雜螺[3,3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及6-氧代-2-氮雜螺[3，3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技術(shù)：
最近類藥性化學(xué)結(jié)構(gòu)分析顯示，相當(dāng)少的結(jié)構(gòu)框架占據(jù)了大多數(shù)的所謂化學(xué)多樣性空間。化合物庫中分子缺少結(jié)構(gòu)多樣性限制了發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)中的新穎先導(dǎo)化合物的可能性。因此，需要尋找結(jié)構(gòu)新穎，易于合成的結(jié)構(gòu)模塊用于新型藥效官能團(tuán)。在FDA批準(zhǔn)的 1350個左右的小分子藥物中，137個中具有哌啶環(huán)，73個具有哌嗪環(huán)。發(fā)現(xiàn)哌啶和哌嗪的結(jié)構(gòu)類似替代物為擴(kuò)展類藥性化學(xué)空間和多樣性提供了可能。事實上，2，6_ 二氮雜螺[3.3] 庚烷作為哌嗪環(huán)的替代物在醫(yī)藥工業(yè)引起了強(qiáng)烈興趣。雖然2，6_ 二氮雜螺[3.3]庚烷在 19世紀(jì)30年代的已經(jīng)報道，并成為有機(jī)合成領(lǐng)域的一個熱點，但相應(yīng)的具有雙重功能化的哌嗪環(huán)替代物只有少量報道。而6-氧代-2-氮雜螺[3. 3]庚烷-2-羧酸叔丁酯是合成2， 6-二氮雜螺[3. 3]庚烷的關(guān)鍵的中間體。對于6-氧代-2-氮雜螺[3. 3]庚烷-2-羧酸叔丁酯制備，文獻(xiàn)報道相關(guān)化合物方法如下方法由Org. Lett.，Vol. 11，No. 163523-3525報道兩條合成路線，如下
權(quán)利要求
1. 一種化合物(9)的制備方法，包括:
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中XVII步驟中，溶劑為四氫呋喃；反應(yīng)溫度為0 20V; 原料(14)和氫化鋁鋰的摩爾比為1.0 1.0 1.0 1.5。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其中XIX步驟中，溶劑為二甲亞砜；反應(yīng)溫度為90 120°C。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其中XX步驟中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
5.權(quán)利要求1的制備方法，其中XXI步驟中，溶劑為乙酸乙酯。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中XXI步驟中，酸為鹽酸；堿為碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法。其特征是第一步以化合物(14)為原料，氫化鋁鋰還原，；第二步選擇Ts保護(hù)；第三步，在碳酸鉀作用下，與鄰硝基苯磺酰胺關(guān)環(huán)得到化合物(19)；第四步化合物(19)在碳酸鉀作用下，以DMF為溶劑，與苯硫酚反應(yīng)得到化合物(20)；第五步在酸性條件下生成酮，在堿性條件下與BOC2O反應(yīng)得到6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。本發(fā)明制備方法產(chǎn)率高，總收率可達(dá)41％，并且條件溫和，是一種具備大規(guī)模制備價值的合成方法。
文檔編號C07D205/12GK102442934SQ20111041418
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者劉貴華, 劉迅, 吳希罕, 楊民民, 郭路 申請人:南京藥石藥物研發(fā)有限公司