專利名稱：一種阿齊霉素中間體9a-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿齊霉素中間體9a-脫氧-9a_氮雜_9a_高紅霉素A的高效水解制備方法。
背景技術(shù)：
阿齊霉素(N-甲基一 11 一氮雜一 10 —脫氧一 10 —二氫紅霉素A)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織感染等，美國FDA批準(zhǔn)替代青霉素類藥物作為抗感染藥物的一線藥物，還可以治療艾滋病患者分支桿菌感染。阿齊霉素化學(xué)合成主要包括如下步驟:以硫氰酸紅霉素A為起始原料，經(jīng)肟化、貝克曼重排、硼氫化鉀還原、酸性水解、甲基化生成阿齊霉素。其中，酸性水解以中間體9a_脫氧_9a-氮雜-1 I，12-硼酸酯-9a_高紅霉素A(式II)為原料，在酸性條件下，水解生成9a_脫氧_9a_氣雜_9a_聞紅霉素A (式I ),反應(yīng)式如下:
權(quán)利要求
1.紅霉素A肟經(jīng)貝克曼重排、硼氫化鉀還原生成9a-脫氧-9a-氮雜-11，12-硼酸酯_9a-高紅霉素A (式II )，以水和氯仿或二氯甲烷、甲苯等其中一種作溶劑，加入適量抑酸降解劑，在低溫下，加入無機(jī)酸催化水解一段時(shí)間，然后加入液堿轉(zhuǎn)有機(jī)相，分相后，得到含有阿奇霉素前體9a_脫氧-9a_氮雜_9a_高紅霉素A (式I )的氯仿或二氯甲烷相，接著進(jìn)行甲基化，生成阿齊霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑酸降解劑為多元醇，如己六醇、甘露醇等，其用量為:抑酸解劑:9a-脫氧-9a-氮雜-11，12-硼酸酯_9a_高紅霉素A = 1:2 20，最佳為1:10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無機(jī)酸為稀鹽酸或稀硫酸，最好為稀鹽酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫水解反應(yīng)，溫度范圍一5°C 5°C，最佳為0°C 3°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水解時(shí)間為I 40分鐘,最佳為5分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加堿轉(zhuǎn)相其特征在于加堿分I 10次加入，瞬間完成9a-脫氧_9a-氮雜-9a-高紅霉素A轉(zhuǎn)入氯仿或二氯甲烷相，最后一次調(diào)pH=9.0 11.0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿齊霉素中間體9a-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(式Ⅰ)的制備方法，特別是以9a-脫氧-9a-氮雜-11，12-硼酸酯-9a-高紅霉素A(式Ⅱ)為原料，酸性水解制備阿齊霉素中間體9a-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(式Ⅰ)的方法，其特點(diǎn)是在抑酸解劑存在下，在兩相溶劑中，水解完成后，分次轉(zhuǎn)相，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物和硼絡(luò)合物的徹底分離。本方法工藝簡單，酸性降解物少，硼絡(luò)合物去除干凈，收率高，可達(dá)97.5%，不經(jīng)其他處理，可直接進(jìn)行甲基化反應(yīng)生成阿齊霉素，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK103159811SQ20111041342
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月10日
發(fā)明者朱文祥, 劉云霞, 王興路, 孫洋濤 申請(qǐng)人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司