專利名稱：一種含氘代甲基的激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種含氘代甲基的化合物，包含該化合物的藥物組合物，及其作為激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
激酶是一種通過磷酰化而改變蛋白酶化學結(jié)構(gòu)的酶。磷酰化通常會使蛋白酶的性能細胞的位置和跟其他蛋白的結(jié)合方式發(fā)生改變。30%的蛋白的功能是由激酶控制的，激酶調(diào)控著蛋白的通道，細胞之間的信號傳遞。人體基因含有500多種激酶基因，占所有基因的2%。
蛋白激酶是一組結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白酶，它們可以把磷?；鶊F從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移到酶的絲氨酸，蘇氨酸和酪氨酸上。許多細胞的功能，如DNA復制，細胞生長，能量代謝等等都是由激酶是通過磷?；刂频摹８枰赋龅氖?，許多疾病(包括癌癥)也是由蛋白激酶調(diào)控的。在已知的多于100種常見癌基因中，細胞質(zhì)酪氨酸激酶要么被抑制，要么被大大地激活。((Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365 (2001)) 自然而然，蛋白激酶成了藥物研究的目標，已有10多種激酶抑制劑被批準為藥。(綜述，當今藥物，11:1563 (2004)； Dancey and Sausville, NatureReivews Drug Discovery, 2:296 (2003))。
有蛋白酪氨酸激活酶的生長因子受體又叫受體酪氨激活酶因子。它們有很多種，調(diào)控著很多細胞活性。它們由大量具有不同生物活性的細胞膜受體組成。有至少19種這類激活酶，包括 VEGFR-1, VEGFR-2, Flt_3 和 PDGFR。
慢性骨髓白血病(CML)是一干細胞疾病，它是由于含有BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-Abelson)激酶的細胞在血細胞組織中增殖造成的。BCR-ABL致癌基因是費拉帶費亞染色體(Ph) 22q的產(chǎn)物。它破譯達克拉BCR-ABL蛋白使它有ABL酪氨酸激活性，這也是慢性骨髓白血病(CML)的病因。盡管慢性骨髓白血病人中210kDa BCR-ABL蛋白酶完全活化，顯示W(wǎng)i陽性(Ph+)的白血病人中一個190 kDa BCR-ABL的蛋白酶也被活化。Gleevec 是ABL蛋白激活抑制劑，同時也抑制生長因子受體PDGFR和KIT從而達到抑制癌細胞生長。 它的應用極大地改變了癌癥治療。這種目標療法不僅為慢性骨髓白血病人提供了有效療法，也改變了癌癥治療的歷史。有些病人會對Gleevec產(chǎn)生抗藥性。這是由于BCR-ABL蛋白酶產(chǎn)生構(gòu)變，從而對Gleevec不敏感。克服Gleevec抗藥性的方法有選擇抑制BCR-ABL 蛋白酶的整體結(jié)構(gòu)或穩(wěn)定性，抑制BCR-ABL蛋白酶的信號傳遞系統(tǒng)。很多生化結(jié)構(gòu)研究使人們對抗藥性了解的更清楚，從而設(shè)計新的藥物以避免人體的抗藥性。許多新的化合物在對Gleevec有抗藥性的慢性骨髓白血病人上進行一期或二期臨床實驗，兩個第二代藥顯示出顯著療效。
最常見的病人的抗藥性是由于BCR-ABL基因的點突變，從而使激活酶在催化區(qū)一個或幾個氨基酸改變，這樣激酶抑制劑就沒法跟激酶結(jié)合，癌細胞照樣得以生長。
氘(D或2H)是一個穩(wěn)定的氫的同位素，它的原子質(zhì)量為2. 0144。氫在自然界中以三種同位素形式存在 (氕)，DfH或氘)，和TfH或氚)。氘的豐度為0.015%。所以如果化合物中含有超過0. 015%氘的話，它們就不會是自然存在的，也就是說它們是全新的。
Dasatanib是第二代BCR-ABL激酶抑制劑。美國專利號6，596746；美國專利申請 US2005/0176965 Al和美國專利申請US2006 /0176965 Al。它是針對Gleevec有抗藥性的病人。但是它的半衰期只有小于四小時，而且藥代研究表明它在體內(nèi)被分解很多。 (Christopher et al, Drug Metablism and Disposition, 36, 7, 1357-1364.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種化合物，其含氘代乙?；軌蛞种萍っ傅幕钚?，特別是 BCR-ABL激酶。本發(fā)明的化合物可用于制備藥物組合物，即用于人或動物的激酶抑制，例如用于腫瘤及/或其他疾病的治療。因此，本發(fā)明化合物可治療惡性腫瘤(如慢性骨髓白血病，肺癌，胰腺癌，膀胱癌，結(jié)腸癌，等實質(zhì)癌。本發(fā)明的化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽包括無機酸的堿式鹽，有機酸的堿式鹽，無機堿的酸式鹽，或有機堿的酸式鹽。
3.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，所述藥物組合物為硬膠囊，混懸劑，散劑，顆粒劑，針劑， 非水性液體制劑或水包油乳液。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備激酶抑制劑中的用途。
6.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述激酶是BCR-ABL激酶。
7.權(quán)利要求4和5所述的用途，是指藥物具有抗癌作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氘代乙酰基的激酶抑制劑，能夠抑制激酶，特別是BCR-ABL激酶的活性。本發(fā)明的抑制劑具有式(I)的結(jié)構(gòu)(I)，可用于制備藥物組合物，即用于人或動物的激酶抑制,例如用于腫瘤及/或其他疾病的治療。
文檔編號C07D417/12GK102432605SQ20111041715
公開日2012年5月2日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者郝巖 申請人:濟南德愛醫(yī)藥技術(shù)有限公司