專利名稱：具有改進(jìn)的儲(chǔ)存特性和溶解度特性的包含3-β-羥基-5-α-孕烷-20-酮的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮的改進(jìn)的制劑。
背景技術(shù)：
3-0 -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAa受體活性的調(diào)節(jié)物，被指出用于治療性/壓力留族化合物引起的障礙情況(W099/45931)。3-0-羥基-5-a -孕烷-20-酮在許多治療上可接受的溶劑中溶解差，這使得難以向患者施用該化合物。
在動(dòng)物研究中，已經(jīng)以包含環(huán)糊精的制劑向大鼠靜脈內(nèi)施用3-3 -羥基-5-a -孕烷-20-酮(TO99/45931)。Grant等(JPET 326 =354-362,2008)通過(guò)使用具有羥丙基P -環(huán)糊精的制劑已經(jīng)向猴施用3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮。具有環(huán)糊精的制劑不適于向人類患者施用。一個(gè)原因是，由于3-3-羥基-5- a -孕烷-20-酮溶解差，制劑導(dǎo)致大的治療體積，只能靜脈內(nèi)施用。由于3-0 -羥基-5-a -孕烷_(kāi)20_酮在水中溶解差，仍然沒(méi)有該化合物的藥學(xué)上可接受的制劑。除非另外指明，否則本申請(qǐng)中所用的以下術(shù)語(yǔ)具有指定的含義?！磅；视汀笔侵钢舅崤c甘油酯化的所有類型和組合?！爸墟滜；视汀笔侵铬；视突旌衔?，其中辛酸(羊脂酸)和癸酸(羊蠟酸)的總組合百分比是至少95%?！肮虘B(tài)脂肪含量”是指由脈沖NMR(核磁共振)確定的固體百分比。“室溫”是指在18°C與25°C之間的溫度?！癠ClO 10” 是指 3- 3 -羥基-5- a -孕烷-20-酮。“留醇或其酯”是指具有至少一個(gè)羥基的留族化合物和其中至少一個(gè)羥基已經(jīng)被用于合成酯的所述留族化合物的酯。甾族化合物諸如甾醇，通常以化合物中碳原子數(shù)來(lái)描述。如此，例如，膽甾醇是C27甾醇，這表示該化合物由27個(gè)碳原子組成。除非另外指明，否則濃度以mg/g表示，BP, mg每克藥物組合物。附圖
簡(jiǎn)述圖I顯示以兩種劑量lmg/kg(方塊)和5mg/kg(圓圈)皮下施用芝麻油中的3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮與膽甾醇(I I)后，兔中3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的平均血衆(zhòng)濃度(ng/mL)。圖2顯示來(lái)自3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮的懸液的濾液(0. 2 ii m)中的3- 3 -羥基-5- a -孕烷-20-酮濃度相對(duì)于膽留醇3- P -羥基_5_ a -孕烷-20-酮比例的關(guān)系。圖3a、3b、4a和4b顯示3_3 -羥基-5-a -孕烷-20-酮的懸液的照片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在藥學(xué)上可接受的載體中的3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的改進(jìn)的制劑。本發(fā)明的另一目的是提供具有增強(qiáng)的儲(chǔ)存特性的3- 0 -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的制劑。又一目的是提供具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)的3-0 -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的制劑。
本發(fā)明的又一目的是提供在藥理學(xué)上可接受的載體中具有增加的溶解度的3- 3 -羥基-5- a -孕烷-20-酮的制劑。這些目的和其他目的由本發(fā)明的第一一般方面滿足，其提供一種藥物制劑，包含3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮、至少一種留醇或其酯、和?；视突旌衔?，所述?；视突旌衔锞哂性?5°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂肪含量。在本發(fā)明的第二一般方面，提供制備藥物組合物的方法。在本發(fā)明的第三一般方面，提供根據(jù)本發(fā)明的方法可獲得的藥物組合物。在本發(fā)明的第四一般方面，提供藥物組合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的用途。詳述發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，加入留醇令人驚訝地增加3- P -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮在酰基甘油中的溶解度并改進(jìn)其藥代動(dòng)力學(xué)。一般，藥物組合物包含3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮、至少一種留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述?；视突旌衔锞哂性?5°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂
肪含量。具體地，具有結(jié)合于甾醇結(jié)構(gòu)的第三碳原子的羥基的甾醇是本發(fā)明中有用的。甾醇可以是膽留醇或￠-谷留醇，但還可使用其他留醇，諸如豆留醇、菜子留醇或燕麥甾醇。尤其是，可使用膽甾醇。另外，可使用膽留醇酯。這種酯的實(shí)例是膽留醇硫酸酯鈉、膽留醇苯甲酸酯、膽甾醇乙酸酯、膽留醇辛酸酯、膽留醇癸酸酯、膽留醇棕櫚酸酯、膽留醇油酸酯和膽留醇硬脂酸酯。留醇或其酯可以是C18-C30留醇或其酯、C21-C27留醇或其酯、或C27-C29留醇或其酯。在第一實(shí)施方案中，藥物組合物可使得3-0 -羥基-5-a -孕烷_(kāi)20_酮基本上溶解于該組合物中。如此，根據(jù)本發(fā)明的這一實(shí)施方案，3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮可以被溶解或基本上被溶解。甾醇(或其酯)與3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮的重量比在這一實(shí)施方案中可以在約I : 10至10 I的范圍中。甾醇或其酯可以以按重量計(jì)與3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的量相似的量加入。由于3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮和留醇具有相似的分子量，這導(dǎo)致3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮與甾醇幾乎等摩爾的量。
如此，留醇與3-￠-羥基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范圍中。尤其是，甾醇與3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是I : 3至3 I。3-輕基-5-a孕燒_20_酮的適當(dāng)濃度在0. lmg/g與75mg/g之間。3_P_輕基-5- a孕燒-20-酮的濃度還可在lmg/g與50mg/g之間、5mg/g與30mg/g之間、或IOmg/g與25mg/g之間?？蛇x地，在第二實(shí)施方案中，藥物組合物包括3- 0 -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的懸液。在這種情況中，藥物組合物將包含為顆粒的3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮以及溶解在該組合物中的3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮。在這樣的懸液中，與無(wú)甾醇的懸液相比，甾醇增加3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮的可溶比例。利用懸液的一個(gè)益處在于，該制劑可包含高濃度的3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮。利用包括懸液的組合物的另一益處在于，它導(dǎo)致3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮的緩慢釋放。當(dāng)藥物組合物包括懸液時(shí)，顆粒優(yōu)選地為不被巨噬細(xì)胞吞噬的尺寸范圍。巨噬細(xì)胞主要吞噬尺寸為 2-3 微米的顆粒(Champion 等，Pharm Res 2008 ；25(8) :1815-1821)。 在這一第二實(shí)施方案中，留醇(或其酯)與3-0-羥基-5-a孕烷-20-酮的重量比可以在約I : 10至10 I的范圍中。甾醇與3-3-羥基-5 a孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范圍中。尤其是，甾醇與3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是1:4至3: I或1:3至3: I。在這一第二實(shí)施方案中，3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的適當(dāng)濃度是在0. lmg/g與750mg/g之間。3-0 -輕基-5- a -孕燒_20_酮的濃度還可以在lmg/g與300mg/g之間、lmg/g 與 IOOmg/g 之間、lmg/g 與 50mg/g 之間、5mg/g 與 30mg/g 之間、或 IOmg/g 與 25mg/g之間。以下大體上適用于本發(fā)明。通常，?；视突旌衔锏奶卣髟谟冢渚哂性?5°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂肪含量。如此，為了實(shí)踐目的，固態(tài)脂肪含量在37°C是0%。固態(tài)脂肪含量在37°C是至多0. 01%。酰基甘油混合物可以是植物油。如此，其可以是選自以下組成的組的植物油芝麻油、花生油、橄欖油和蓖麻油、或其混合物。具體地，?；视突旌衔锟梢允侵墟滜；视?，即，其中具有8個(gè)碳原子(辛酸)和10個(gè)碳原子(癸酸)的脂肪酸的總組合百分比是至少95%的?；视突旌衔铩Ｖ墟滜；视涂梢允菃熙；视?、二?；视秃腿；视偷母鞣N混合物。中鏈?；视涂捎杉s50 %至約65 %的單?；视?、約25 %至約35 %的二?；视?、小于約5%的三?；视秃托∮诩s2. 5%的甘油組成。這種中鏈酰基甘油的實(shí)例是Akoline MCM0中鏈?；视涂梢允沟闷浒辽偌s95%的三酰基甘油。Akomed R MCT是這種中鏈?；视偷膶?shí)例。酰基甘油混合物可包括植物油和中鏈?；视偷幕旌衔铩ｕ；视突旌衔锟砂ū吐橛秃椭墟滜；视偷幕旌衔?，其中蓖麻油以按重量計(jì)40 %與60 %之間的量存在。?；视突旌衔锟捎砂粗亓坑?jì)約48%的蓖麻油和按重量計(jì)約52%的中鏈?；视徒M成。具體地，酰基甘油混合物可由按重量計(jì)約48%的蓖麻油和按重量計(jì)約52%的中鏈?；视徒M成。藥物組合物可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的賦形劑，諸如抗氧化劑、防腐劑、表面活性劑、染色劑、調(diào)味劑或增稠劑。藥物組合物可通過(guò)不同方式施用于患者。如此，其可口服、腸胃外或局部地施用。如此，該藥理學(xué)組合物可皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或經(jīng)陰道施用。在本發(fā)明的第二一般方面，提供制備3- P -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的藥物組合物的方法。其中3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮被溶解或基本上溶解在組合物中的一種方法，包括以下步驟a)在乙醇中溶解3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮，b)加入具有在25°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂肪含量的?；视突旌衔?，以及甾醇或其酯，c)混合直到獲得均質(zhì)液體，和d)蒸發(fā)乙醇。 當(dāng)?；视突旌衔镌谑覝厥枪腆w或半固體，諸如中鏈?；视蜁r(shí)，該方法可包括另外的步驟，即在將中鏈?；视团c乙醇-藥物制品混合前融化中鏈酰基甘油。融化步驟使得能夠?qū)⑦@一類型的?；视团c其他組分均質(zhì)混合。融化并與其他組分混合后，制品保持液態(tài)持續(xù)至少表I中指出的時(shí)間段。當(dāng)制劑包括懸液時(shí)，該制劑有利地按照包括以下步驟的方法制備1)在?；视突旌衔镏腥芙饣驊腋×舸蓟蚱漉?，2)在?；视?留醇混合物中懸浮3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮，3)輕柔混合。令人驚訝地，這一方案產(chǎn)生包含3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的更小尺寸的懸浮顆粒。在本發(fā)明的第三一般方面，提供根據(jù)本發(fā)明的第二方面的方法可獲得的藥物組合物。在本發(fā)明的第四一般方面，提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的用途。該藥物組合物可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥?？芍委煹倪@種病癥的實(shí)例是癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、壓力相關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲勞和尤其是壓力相關(guān)的疲勞、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前焦慮性障礙、月經(jīng)周期相關(guān)的情緒變化、壓力相關(guān)的記憶力變化、月經(jīng)周期相關(guān)的記憶力變化、阿耳茨海默氏癡呆、月經(jīng)周期相關(guān)的精神集中困難、月經(jīng)周期相關(guān)的睡眠障礙和疲勞、物質(zhì)濫用、月經(jīng)周期相關(guān)的酗酒、或其組合。尤其是，該藥物組合物可用于治療留族化合物引起的情緒障礙，尤其是經(jīng)前焦慮性障礙。該藥物組合物還可用于治療或預(yù)防口服避孕藥和絕經(jīng)后治療的副作用。 該藥物組合物還可用于控制或終止類留醇引起的麻醉。
實(shí)施例現(xiàn)在利用非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明。為了發(fā)現(xiàn)包含3-0 -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的藥物組合物，評(píng)價(jià)了多種不同溶媒(vehicle)和溶媒的組合。將3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮溶解在不同溶媒中，并通過(guò)肉眼評(píng)價(jià)在室溫隨著時(shí)間變化的物理穩(wěn)定性。儲(chǔ)存在室溫時(shí)在30天里不經(jīng)歷任何可見(jiàn)的外觀變化并保持澄清，且沒(méi)有渾濁、沉淀、沉降、相分離為兩個(gè)或多個(gè)液相或顏色變化的跡象的制劑被認(rèn)為是“穩(wěn)定的”。另外，評(píng)價(jià)了包括3- @ -羥基-5- a -孕烷_(kāi)20_酮的懸液的制劑中3_ @ -羥基-5- a -孕烷-20-酮的粒徑和溶解度。實(shí)施例1-49的一般方案米用以下方案來(lái)制備包含3_ 0 -輕基-5- a -孕燒~20~酮的制劑。在IOOml或250ml圓底燒瓶中稱重期望量的3_ P -羥基_5_ a -孕烷-20-酮和甾醇(例如膽甾醇)。向每克3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮和甾醇的混合物加入約30ml體積的無(wú)水乙醇。在超聲浴(不超過(guò)50°C )中處理混合物直到獲得澄清液體。這通常在10分鐘內(nèi)完成。然后加入表I的“溶媒”列中表示的另外的脂質(zhì)成分直到20g。用手輕柔搖動(dòng)所得的混合物，直到獲得澄清、均質(zhì)液體。當(dāng)該脂質(zhì)在室溫為固體時(shí)，在加入之前在熱超聲浴中將其融化為液體形式。
使用來(lái)自以下供應(yīng)商的化合物(產(chǎn)品編號(hào)在括號(hào)中)來(lái)自Sigma的膽甾醇(C8503)，來(lái)自Apoteket，Sweden的橄欖油和花生油(分別是263616和266601)，來(lái)自Fluka的芝麻油(85067)，和來(lái)自Sigma的蓖麻油(259853)。Akomed R中鏈三酰基甘油(MCT)和Akoline 中鏈單酸基甘油(MCM) 二者都來(lái)自 AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn,Sweden。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上以約25毫巴的壓力和約40°C的溫度從液體蒸發(fā)乙醇，直到燒瓶重量基本上恒定。剩余的乙醇含量基本上小于1%。目的是獲得在室溫具有澄清油外觀的液體。然后將該油狀液體轉(zhuǎn)移到透明玻璃管瓶，并儲(chǔ)存在室溫直到評(píng)價(jià)。通過(guò)在制備I或2天后和制備30天后觀察玻璃管瓶中的樣品并記錄渾濁、沉淀、沉降、相分離為兩個(gè)或多個(gè)液相或顏色變化的跡象來(lái)評(píng)價(jià)樣品。在一些情況中，使用其他時(shí)間間隔(表I中表示)。在表明時(shí)，將整個(gè)樣品放置在冰箱(2_8°C )中以引起沉淀。實(shí)施例I以表I所示濃度如上所述用乙醇將3-3-羥基-5-a-孕烷-20-酮(UC1010) (5mg/g)和花生油混合成乳液，并蒸發(fā)乙醇。制品的最終重量是20g。然后混合物具有油狀液體的形式。I天后評(píng)價(jià)樣品時(shí)有沉淀的跡象。在30天時(shí)沉淀物已形成底部沉積物。如此，該制劑是不穩(wěn)定的。實(shí)施例2實(shí)施例2基本上如實(shí)施例I進(jìn)行，區(qū)別是加入了膽甾醇(5. 5mg/g)。I天后評(píng)價(jià)樣品時(shí)，樣品外觀未變化。在30天和4個(gè)月后其仍然無(wú)變化。5個(gè)月后有輕微沉淀。與實(shí)施例I相比，實(shí)施例2顯示向5mg/g 3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮在花生油中的溶液加A 5. 5mg/g膽留醇如何顯著增加溶解度，從而不同于沉淀，不發(fā)生沉淀且樣品穩(wěn)定持續(xù)4個(gè)月。然而，5個(gè)月后發(fā)生輕微沉降。實(shí)施例3至49實(shí)施例3至49基本上如上所述地進(jìn)行，變化是有關(guān)3- @ -羥基-5- a -孕烷-20-酮濃度、使用的?；视突旌衔铩⑹褂玫牧舸己土舸紳舛?，在表I示出。來(lái)自實(shí)施例I至49的數(shù)據(jù)展示在表I中。加入膽甾醇的作用例如在實(shí)施例8和12中是明顯的，其中膽留醇(10mg/g)的加入顯著增加溶解度，從而樣品不沉淀，反而穩(wěn)定持續(xù)12個(gè)月。
在表I中，“UC1010的稱重量(mg/g) ”是每克包含甾醇(當(dāng)存在甾醇時(shí))的最終總組合物中3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮的量?！叭苊健笔侵杆鶛z驗(yàn)的載體。留醇的量標(biāo)為“mg/g”，即，甾醇的重量/包含3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮的最終總組合物的重量。“制備時(shí)的外觀”描述制備期間混合物的外觀變化；通常制品最初是乳液或溶液，而蒸發(fā)乙醇后具有油狀外觀；“無(wú)變化”是指穩(wěn)定的樣品，如此其中3- P -羥基-5- a -孕烷-20-酮保持在溶液中，而沒(méi)有渾濁、沉淀、沉降、相分離為兩個(gè)或多個(gè)液相或顏色變化的可見(jiàn)跡象。這在表中還以星號(hào)(*)指示。 表I
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含3-0 -羥基-5-a -孕烷-20-酮、至少一種留醇或其酯、和?；视突旌衔?，所述?；视突旌衔锞哂性?5°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂肪含量。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述甾醇選自膽甾醇、￠-谷甾醇、豆甾醇、菜子甾醇和燕麥留醇組成的組。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述留醇是膽甾醇。
4.如權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述?；视突旌衔锸侵参镉汀?br> 5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述植物油選自芝麻油、花生油、橄欖油和蓖麻油組成的組。
6.如權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述?；视突旌衔锸侵墟滜；视?。
7.如權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中3-P -羥基-5- a -孕烷-20-酮基本上溶解。
8.如權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括3-3-羥基-5- a -孕烷-20-酮的懸液。
9.一種用于腸胃外施用的如權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
10.一種用于口服施用的如權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
11.一種用于陰道施用的如權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
12.一種用于經(jīng)鼻施用的如權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟 a)在乙醇中溶解3-0-羥基-5-a-孕烷-20-酮， b)加入具有在25°C小于約25%和在37°C為約0%的固態(tài)脂肪含量的?；视突旌衔铩⒁约傲舸蓟蚱漉?， c)混合直到獲得均質(zhì)液體，和 d)蒸發(fā)乙醇。
14.一種由根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法可獲得的藥物組合物。
15.權(quán)利要求I至12或權(quán)利要求14任一項(xiàng)的藥物組合物用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的用途。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下組成的組癲癇、月經(jīng)周期依賴性癲癇、抑郁、壓力相關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲勞和尤其是壓力相關(guān)的疲勞、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前焦慮性障礙、月經(jīng)周期相關(guān)的情緒變化、壓力相關(guān)的記憶力變化、月經(jīng)周期相關(guān)的記憶力變化、阿耳茨海默氏癡呆、月經(jīng)周期相關(guān)的精神集中困難、月經(jīng)周期相關(guān)的睡眠障礙和疲勞、物質(zhì)濫用、月經(jīng)周期相關(guān)的酗酒、口服避孕藥和絕經(jīng)后治療的副作用、或其組合o
17.根據(jù)權(quán)利要求I至12或權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于終止類留醇引起的麻醉的用途。
全文摘要
提供了一種藥物組合物，包含3-β-羥基-5-α-孕烷-20-酮、至少一種甾醇或其酯、和?；视突旌衔铮鲺；视突旌衔锞哂性?5℃小于25％和在37℃為0％的固態(tài)脂肪含量。此外提供了制備該藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)C07J9/00GK102753181SQ201180005620
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月14日
發(fā)明者安德斯·卡爾松, 托爾比約恩·巴克斯特倫 申請(qǐng)人:優(yōu)麥克里尼穆德公司