專利名稱：制備高純度的埃索美拉唑鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鹽的合成和精制的方法。奧美拉唑(Omeprazole)是瑞典阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)能夠有效地抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑(H+ /K+ -ATP酶)，1988年首先在瑞典上市，1989年進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)， 商品名是Losec MUPS,其適應(yīng)癥是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓_艾氏綜合征 (zollinger-ellsion)綜合征。專利EP0005129首先披露了奧美拉唑得化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，專利EP0124495披露了其金屬鹽。P · L ·林德堡等人在US5877192中披露，奧美拉唑有右旋(R-)和左旋(S-)兩種異構(gòu)體，其中S-異構(gòu)體的藥效明顯優(yōu)于R-奧美拉唑。S-奧美拉唑也稱埃索美拉唑(Esomeprazole, Cas No. : 119141-88-7),具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究結(jié)果表明，埃索美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，口服后生物利用度更高，半衰期更長(zhǎng)，能更加有效地降低酸性，顯著提高糜爛性食管炎的治愈率，更迅速有效地緩解燒心等癥狀。鑒于埃索美拉唑的優(yōu)越性，人們對(duì)埃索美拉唑的合成和精制做了大量的研究工作。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)披露的制備埃索美拉唑的方法有以下幾種。(一)、生物合成法，即利用酶的專一性或特異性來(lái)制備光學(xué)純的埃索美拉唑。HOLT ROBERT等人在W09617076、W09617077中公開(kāi)了利用微生物選擇性氧化前手性硫醚和選擇性還原消旋砜類化合物的方法制備埃索美拉唑，但是由于微生物的穩(wěn)定性差，產(chǎn)物提純困難，而且收率較低，因此并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。(二)、色譜拆分法，即利用色譜法來(lái)分拆奧美拉唑以得到埃索美拉唑，但是這種方法因成本高、收率低，而多見(jiàn)于實(shí)驗(yàn)室的小量制備，未見(jiàn)應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的報(bào)道。(三)、包結(jié)拆分法，即通過(guò)包結(jié)或者包合的方法形成主客體包結(jié)或者包合物，然后再通過(guò)各種途徑使主客體分開(kāi)。包結(jié)拆分是由日本化學(xué)家Toda教授發(fā)明的，其原理是利用非共價(jià)鍵體系，如氫鍵和分子間的次級(jí)作用，使外消旋體的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體與手形拆分劑發(fā)生包結(jié)，形成穩(wěn)定的超分子配合物，再通過(guò)結(jié)晶的方法將兩個(gè)對(duì)映體分開(kāi)。由于主體 (Host)和客體(Guest)分子不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，只存在分子間作用力，所以很容易通過(guò)柱層析、溶劑交換和逐級(jí)蒸餾等與客體分離，然后再循環(huán)利用。W004/002982公開(kāi)了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸二乙酯、鈦絡(luò)合物、L-扁桃體酸和堿的存在下，得到了 L-扁桃體酸-埃索美拉唑鈦絡(luò)合物，在經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的堿溶液處理就可以得到光學(xué)純奧美拉唑的單一對(duì)映體； EP1401442公開(kāi)了利用β -環(huán)糊精包合埃索美拉唑的方法。由于包結(jié)拆分法理論上的收率
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鹽的制備方法，包括用式I所示的2-巰基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑作為反應(yīng)起始物料，其特征在于，方法還包括(1)向2-巰基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑中加入其2 5倍體積量的有機(jī)溶劑，攪拌得混懸液；然后將無(wú)機(jī)堿的水溶液和有機(jī)溶劑的混合液滴加到混懸液中，反應(yīng)；(2)控溫條件下，將式II所示的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽溶液滴加到第(I)步反應(yīng)液中，反應(yīng)完畢后經(jīng)濃縮、純化得式ΠΙ所示的化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示，(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式ΠΙ化合物溶于甲苯或二氯甲烷，攪拌下依次加入D-酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯和水，控制溫度40 70°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入有機(jī)堿反應(yīng)，降低反應(yīng)溫度至O 10°C，緩慢滴加氧化劑，反應(yīng)結(jié)束后分離、重結(jié)晶得式IT所示的埃索美拉唑；反應(yīng)過(guò)程如下所示，(4)將式IT所示的化合物溶解于甲醇、丙酮或乙腈中的一種或幾種，攪拌，然后向其中加入氫氧化鈉、氫氧化鉀或氯化鎂的水溶液，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮、純化得到埃索美拉唑鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，第(I)步中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或丙酮中的一種或幾種，所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，第(I)步中，溫度控制為30 70。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，第(3)步中，所述的有機(jī)堿為二乙胺、乙二胺、三乙胺、二異丁胺或二異丙基乙胺中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，第(3)步中，所述的氧化劑為過(guò)氧化氫水溶液、間氯過(guò)氧苯甲酸或、叔丁基過(guò)氧化氫或過(guò)氧化氫異丙苯中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，該方法還包括精制步驟(I)控溫條件下，將反應(yīng)制得的粗品分批加入甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一種或幾種， 攪拌至基本溶解澄清；過(guò)濾上述溶液，得澄清淡黃色液；(2)向上述黃色溶液中加入其2 8倍體積量的醚類溶劑，攪拌均勻，靜置后有固體析出，收集固體，真空干燥即得。
7.根據(jù)權(quán)利6所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，精制步驟(I)中溫度控制為 20 50°C。
8.根據(jù)權(quán)利6所述的埃索美拉唑鹽的制備方法，其特征在于，精制步驟(2)中醚類溶劑為乙醚、異丙醚、石油醚或甲基叔丁基醚的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了埃索美拉唑的鹽的合成和精制的方法，該方法包括以2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作為反應(yīng)起始物料，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，使得反應(yīng)保持在一個(gè)溫和條件下進(jìn)行，并有效降低產(chǎn)物中的雜質(zhì)含量。合成的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的精制后，其純度和對(duì)映體過(guò)量均達(dá)到99%以上，從而增大用藥效果和安全性。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102584792SQ20121000253
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者葉海, 姚洛芫, 晁陽(yáng), 趙翠, 車(chē)曉明, 閔濤 申請(qǐng)人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司