專利名稱：一種熊果酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熊果酸的衍生物及熊果酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
熊果酸(ursolic acid，UA)又名烏蘇酸，屬五環(huán)三萜類化合物，它廣泛存在于天然植物中。其結(jié)構(gòu)式為
熊果酸具有多種藥理活性，尤其是抗腫瘤活性，且抗腫瘤譜廣。熊果酸能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抗腫瘤組織血管形成及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等，因此，熊果酸在抗腫瘤方面具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。為了提高熊果酸的抗腫瘤活性以及生物利用度，提高其成藥性，需通過不同的化學(xué)修飾方法將熊果酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。
目前對熊果酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾的較多，其修飾又主要集中在3-位的羥基和觀-位的羧基上。例如，《生物有機(jī)及醫(yī)藥化學(xué)》[Meng, Y. Q.，Liu, D.，Cai, L. L.，Chen, H.，Cao, B.，Y. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17: 848 - 854.]就報(bào)道了進(jìn)行這類修飾之產(chǎn)物的乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。其制備方法是先對熊果酸3-位的羥基進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)， 進(jìn)而生成3-0-乙酰基熊果酸，然后將其與草酰氯反應(yīng)，再與氨基酸酯鹽酸鹽中的一種—— 甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，最后再通過水解而制備出乙酰熊果酸28-酰胺衍生物。該熊果酸衍生物具有抑制宮頸癌細(xì)胞增殖的作用，其效果優(yōu)于熊果酸。但是，該制備方法較復(fù)雜，應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)成本較高，且該化合物在抗其他腫瘤方面不盡如人意，例如，在對人體白血病 U937細(xì)胞增殖方面，其效果與并未修飾過熊果酸之效果基本相當(dāng)。本發(fā)明的第一目的是，提供一種在抑制人體白血病U937細(xì)胞增殖方面有較好效果的熊果酸衍生物。本發(fā)明的第二目的是，提供一種制備實(shí)現(xiàn)所述第一目的之熊果酸衍生物的簡便方法。實(shí)現(xiàn)所述第一發(fā)明目的之技術(shù)方案，是這樣一種熊果酸衍生物，與現(xiàn)有技術(shù)相同的方面是，該衍生物結(jié)構(gòu)中熊果酸母體的3-位為3β-乙酰氧基，其改進(jìn)之處是，在熊果酸母體的28-位為28-酰(8’ -氨基辛酸)，該熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果
發(fā)明內(nèi)容烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)，其結(jié)構(gòu)式I為
權(quán)利要求
1. 一種熊果酸衍生物，該衍生物結(jié)構(gòu)中熊果酸母體的3-位為3β-乙酰氧基，其特征是，在所述熊果酸母體的28-位為28-酰(8’ -氨基辛酸)，該熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)，其結(jié)構(gòu)式I為或者，在所述母體熊果酸的觀-位為觀-酰(4’-氨基丁醇)，該熊果酸衍生物是3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)，其結(jié)構(gòu)式II為
2. 一種熊果酸衍生物的制備方法，該方法制備的是權(quán)利要求1所述的熊果酸衍生物； 該方法有如下制備步驟(1)將熊果酸和乙酸酐反應(yīng)，以對熊果酸3-位上的羥基進(jìn)行乙酰化保護(hù)而生成3-0-乙酰熊果酸；(2)將3-0-乙酰熊果酸與草酰氯反應(yīng)，以在28-位上修飾而生成3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體；(3)將3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體作為反應(yīng)物之一來生成所述熊果酸衍生物； 其特征是，步驟(3)所述的3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體是沒有經(jīng)過純化的粗品，該步驟(3)中的另一反應(yīng)物是8-氨基辛酸、或者4-氨基丁醇，其具體步驟如下 (3-1)用二氯甲烷將所述3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品充分溶解； (3-2)在所得溶液中加入催化劑三乙胺并充分混合，然后加入所需反應(yīng)量的8-氨基辛酸、或者4-氨基丁醇；在20 30°C下攪拌反應(yīng)；其中，所述催化劑三乙胺的摩爾量不少于 3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩爾量； 反應(yīng)結(jié)束后，再進(jìn)行水洗，之后分液；(3-3)將分液后所得有機(jī)相用足量的無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)粗品、或得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)粗品；(3-4)將所述粗品用300 400目硅膠過柱，得呈白色粉末狀的3 β -乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)純品、或得呈白色粉末狀的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’ -氨基丁醇)純品；其中，過柱分離3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’ -氨基辛酸)所用洗脫劑為二氯甲烷和甲醇的混合液，其體積比為， 二氯甲烷甲醇=50 1，過柱分離3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’-氨基丁醇)所用洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚的混合液，其體積比為，乙酸乙酯石油醚=2 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述熊果酸衍生物的制備方法，其特征是，步驟(1)所述的3-0-乙酰熊果酸，由如下方法制得將熊果酸與足量的吡啶混合，攪拌并升溫到100°c以讓熊果酸完全溶解在吡啶中；再滴加過量的乙酸酐，并保持在100°c狀態(tài)下讓所述熊果酸與乙酸酐反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水混合液中，過濾，并用水反復(fù)洗至無吡啶味，烘干得白色粉末狀的3-0-乙?；芄帷?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述熊果酸衍生物的制備方法，其特征是，步驟(2)所述3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體，由如下方法制得將3-0-乙酰基熊果酸完全溶解于足量的二氯甲烷中，再加入過量的草酰氯，于室溫下攪拌，以使所述3-0-乙?；芄崤c草酰氯反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，除去二氯甲烷和多余草酰氯，得3-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品；最后，或?qū)?-0-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體粗品提純以備用，或直接用所述粗品為原料去制備所述熊果酸衍生物。
全文摘要
一種熊果酸衍生物及其制備方法。該熊果酸衍生物是3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(8’-氨基辛酸)或3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰(4’-氨基丁醇)。其制備方法包括先分兩步將熊果酸轉(zhuǎn)化成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中間體的粗品，然后，以該粗品為反應(yīng)物之一與8-氨基辛酸或4-氨基丁醇反應(yīng)，而得到本發(fā)明的熊果酸衍生物。本發(fā)明的熊果酸衍生物在抑制人體白血病U937細(xì)胞增殖方面，具有現(xiàn)有技術(shù)所不具備的較好效果；本發(fā)明所提供的技術(shù)方案合成反應(yīng)步驟少，純化方法簡單，能夠節(jié)省成本，且產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07J63/00GK102558282SQ20121001255
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者劉毅敏, 張定林, 李國兵, 趙先英, 高寧 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)