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      一種紅霉素a衍生物及其制備方法

      文檔序號:997673閱讀:237來源:國知局
      專利名稱:一種紅霉素a衍生物及其制備方法
      技術(shù)領域
      本發(fā)明具體的涉及一種紅霉素A衍生物及其制備方法。
      背景技術(shù)
      在紅霉素A抗菌機制尚未闡明的20多年里,紅霉素A的化學修飾工作主要局限于制備各種紅霉素A酯或鹽類,以改善其水溶性或減弱苦味、增強抗菌活性、改善藥物動力學特性、降低毒副作用,以獲得更好的臨床效果。
      權(quán)利要求
      1. 一種如式I所示的紅霉素A衍生物
      2.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物,其特征在于所述的C1 C6烷基為C1 C3 烷基;和/或,所述的C6 Cltl芳基為C6 C8芳基;和/或,所述的C1 C6烷氧基為C1 C3烷氧基;和/或,所述的C4 C8雜芳基為C4 C6雜芳基;和/或,所述的η為2 5 ;和 /或,所述的R4為乙?;騂。
      3.如權(quán)利要求1或2所述的紅霉素A衍生物,其特征在于所述的化合物I為下述Α’、 C’或Ε’中任一結(jié)構(gòu)
      4.如權(quán)利要求1 3任一項所述的紅霉素A衍生物,其特征在于所述的化合物I為 A F中任一結(jié)構(gòu)
      5.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于其為下述方法中的任意一種一、當目標化合物I中的R4為H時,將R4為C1 C6烷基取代的羰基的化合物I進行酯的水解反應或醇解反應,即可;
      6.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于方法一中,所述的酯的醇解反應包含下列步驟以醇為溶劑,將R4為C1 C6烷基取代的羰基的化合物I進行酯的醇解反應,即可;其中,所述的醇為甲醇和/或乙醇;所述的反應的溫度為O 80°C ;所述的反應的時間以檢測反應完全為止;方法二中,所述的甲基化反應包含下列步驟溶劑中,將化合物11和碘甲烷進行6位輕基的甲基化反應,即可;其中,所述的溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種;碘甲烷的用量為化合物II的摩爾量的1 5倍;所述的反應的溫度為-10 25°C ;所述的反應的時間以檢測反應不再進行為止;方法三中,所述的水解反應包含下列步驟溶劑中,在酸的作用下,將&為C1 C6烷基取代的羰基,R為 ^、 Η時的化合物I進行水解反應,即可;其中,所述的溶劑為二氯甲燒、三氯甲烷和水中的一種或多種;所述的酸為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或多種;酸的用斤Y量為禮為
      7.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的化合物II由下列方法制得溶劑中,將化合物III進行羥基的酯化反應,即可;
      8.如權(quán)利要求7所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的酯化反應包含下列步驟溶劑中,將化合物III和酸酐進行羥基的酯化反應,即可;其中,所述的溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷;所述的酸酐的用量為化合物III的摩爾量的1 4倍;所述的反應的溫度為O 50°C ;所述的反應的時間以檢測反應不再進行為止。
      9.如權(quán)利要求7所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的化合物III由下列方法制得將化合物IV和
      10.如權(quán)利要求9所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的縮合反應包含下列步驟溶劑中,在不存在酸,或在酸的作用下,將化合物IV和
      11.如權(quán)利要求9所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶劑中,將化合物V和堿進行中和反應,即可;
      12.如權(quán)利要求11所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種;所述的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種;所述的堿的用量為使反應體系PH 8 11 ;所述的堿以堿的水溶液形式參與反應;所述的反應的時間為0. 1 2小時。
      13.如權(quán)利要求11所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的化合物V由下列方法制得將化合物VI和胼進行反應,即可;
      14.如權(quán)利要求13所述的紅霉素A衍生物的制備方法,其特征在于所述的反應包含下列步驟溶劑中,在不存在酸,或在酸的作用下,將化合物VI和水合胼進行縮合反應,即可;其中,所述的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種;所述的酸為甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或多種;所述的酸的用量為化合物VI的摩爾量的0. 1 2倍;所述的水合胼的用量為化合物VI的摩爾量的1 10倍;所述的反應的溫度為50 80°C;所述的反應的時間以檢測反應不再進行為止。
      15.制備化合物I的中間體化合物II或III;
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種如式I所示的紅霉素A衍生物及其制備方法;其中,R1和R2獨立的為H、C1~C6烷基、取代或未取代的C6~C10芳基、或者取代或未取代的C4~C8雜芳基;或者R1和R2相連為(CH2)n;其中n為2~7,芳基或雜芳基的取代基為C1~C6烷氧基、C1~C6烷基和C6~C10芳基中的一種或多種,所述的雜芳基中的雜原子為S、O或N;R為H、R3為由取代或未取代的C6~C10芳基取代的C1~C6烷基,所述的C6~C10芳基的取代基為硝基;R4為C1~C6烷基取代的羰基或H。本發(fā)明的化合物具有較強的抗菌活性,尤其對革蘭陽性菌的抗菌活性較強。
      文檔編號A61P31/04GK102382157SQ20101027326
      公開日2012年3月21日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
      發(fā)明者張蕓, 徐屹軍, 沈舜義, 葛涵 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
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