專利名稱：一種17α-雌二醇及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物的制備技術(shù)，尤其涉及一種17 a-雌二醇及其中間體的制
備方法。
背景技術(shù)：
17 a-雌二醇是一種天然激素，又名“表雌二醇”，在德國被率先用于治療女性脫發(fā)癥狀(商品名Pantostin,在南美國家其商品名為Avixis)。17 α -雌二醇作為主要原料之一，也用于人工制備共軛雌激素(ConjugatedEstrogens,商品名Premarin),后者是一種治療婦女更年期相關(guān)癥狀的激素藥物。根據(jù)文獻報導(dǎo)，17 α -雌二醇的合成方法有以下幾種(I)雌酚酮用鋁鎳合金在堿液里還原，然后用毛地黃皂苷進行分離純化(J. Biol. Chem. 1937，118卷，789)。該方法的缺點在于主要生成雌二醇，而17 α-雌二醇的含量不到 20%，需用價格昂貴的毛地黃皂苷進行分離。(2)雌二醇或苯甲酸雌二醇磺?；缓笤?70_175°C醋解，之后水解，得到 17 α -雌二醇(US2835681)。該方法的缺點在于醋解過程中產(chǎn)生嚴(yán)重的消除重排副反應(yīng)，總收率僅23%。(3)苯甲酸雌甾四烯環(huán)氧化，然后用氫化鋁鋰還原，得到17α-雌二醇(Helv. Chim. Acta. 1950, 33卷，2243)。然而我們在對其進行重復(fù)時，發(fā)現(xiàn)還原步驟里產(chǎn)生一個含量達21%的雜質(zhì)(經(jīng)分析為16 α-雌二醇)，用結(jié)晶方法無法有效去除，需柱層析純化。而且由于氫化鋁鋰的危險特性和昂貴價格，使得這種方法難以實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。此前我們發(fā)現(xiàn)，在雌三醇的生產(chǎn)(方法原型J. Am. Chem. Soc. 1954，76卷，2943)過程中，總是伴生有較大的雜質(zhì)(通常在雌三醇粗品中占到11-15%的含量，經(jīng)鑒定為17-表雌三醇，即雌三醇歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)6. O中的雜質(zhì)Ε)，精制后留在母液當(dāng)中，經(jīng)回收富集之后， 最終母液(以干品計)當(dāng)中的17-表雌三醇含量達到87-92%。經(jīng)統(tǒng)計，每生產(chǎn)100公斤成品雌三醇，平均要產(chǎn)生17公斤的最終母液(以干品計)。將雌三醇生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雌三醇母液(主要成分為17-表雌三醇)轉(zhuǎn)化為商品17 α -雌二醇的制備方法未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種將雌三醇母液轉(zhuǎn)化為商品17 α -雌二醇的制備方法。 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中17 α-雌二醇生產(chǎn)成本高、副反應(yīng)多、雜質(zhì)含量高、純度低等問題，同時可以利用雌三醇母液，實現(xiàn)廢液的資源化利用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種17 α -雌二醇的制備方法，包括下步驟(I)雌三醇母液(主要成分為17-表雌三醇)在非質(zhì)子溶劑中或無溶劑條件下，在酸催化下與原酸酯生成16，17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇(通式II)；(2) 16，17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇在溶劑中或無溶劑條件下，熱解消除為3_取
3代或無取代的雌留四烯(通式III);(3) 3-取代或無取代的雌留四烯在非質(zhì)子溶劑里，與過氧化物反應(yīng)生成3-取代或無取代的16 a，17 a環(huán)氧雌甾(通式IV)；(4)3-取代或無取代的16 a，17 a環(huán)氧雌甾與鹵化氫或氫鹵酸鹽-酸反應(yīng)生成 3-取代或無取代的16 3-鹵代雌甾-I，3，5 (10)-三烯-17a-醇(通式V)；(5)3-取代或無取代的163-鹵代雌甾-1，3，5(10)_三烯-17a-醇溶于溶劑中， 加入催化劑，加氫分別生成3-取代的雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17 a -醇(通式VI，R2為乙酰基)或17 a -雌二醇(通式VI，R2為氫，即化合物VII)；(6) 3-取代的雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17a-醇(通式VI，R2為乙酰基)脫除乙酰基生成17 a -雌二醇(化合物VII)。主要反應(yīng)步驟如下，其中，R1為甲基或乙基，R2為氫或乙?；琗為氯，溴或碘
權(quán)利要求
1.一種17 a-雌二醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)雌三醇母液在非質(zhì)子溶劑中或無溶劑條件下，在酸催化下與原酸酯生成16， 17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇；(2)16，17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇在溶劑中或無溶劑條件下，熱解消除為3-取代或無取代的雌甾四烯；(3)3-取代或無取代的雌留四烯在非質(zhì)子溶劑里，與過氧化物反應(yīng)生成3-取代或無取代的16 a，17 a環(huán)氧雌甾；(4)3-取代或無取代的16 a，17 a環(huán)氧雌留與鹵化氫或氫鹵酸鹽-酸反應(yīng)生成3_取代或無取代的16 3-鹵代雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17a-醇；(5)3-取代或無取代的163-鹵代雌甾-1，3，5(10)_三烯-17a-醇溶于溶劑中，加入催化劑，加氫分別生成3-取代的雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17 a -醇或17 a -雌二醇；(6)3-取代的雌留-1，3, 5 (10) - 二稀-17 a -醇脫除3_取代基生成17 a -雌二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述原酸酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述非質(zhì)子溶劑包括苯，甲苯，二氯甲燒，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜中的一種或多種混合；所述酸催化中的酸為質(zhì)子酸或路易斯酸，包括硫酸、鹵化氫、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、無水氯化鋅。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述溶劑為沸點高于130°C的有機溶劑，包括醋酐、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述非質(zhì)子溶劑包括苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種混合；所述過氧化物包括過氧乙酸、過氧化氫、過氧化苯甲酸、間氯過氧苯甲酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中的鹵化氫為氯化氫、溴化氫或碘化氫；所述氫齒酸鹽為氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、溴化鈉、溴化鉀、 溴化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰的中一種或多種混合；所述酸為硫酸、冰醋酸、甲酸、丙酸的中一種或多種混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述溶劑包括四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇；所述催化劑包括雷內(nèi)鎳、鈀碳、鈀-碳酸鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的17a-雌二醇的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷，所述酸催化中的酸為對甲苯磺酸；步驟(3)中所述非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷，所述過氧化物為間氯過氧苯甲酸；步驟(5)中所述溶劑為乙醇，所述催化劑為雷內(nèi)鎳。
8.—種16，17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇的制備方法，其特征在于雌三醇母液(主要成分為17-表雌三醇)在非質(zhì)子溶劑中或無溶劑條件下，在酸催化下與原酸酯反應(yīng)。
9.一種3-取代或無取代的雌留四烯的制備方法，其特征在于將16，17-0-(烷氧基甲撐)表雌三醇在溶劑中或無溶劑條件下，進行熱解消除反應(yīng)。
10.一種3-取代或無取代的16 P -鹵代雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17 a -醇的制備方法， 其特征在于將3-取代或無取代的16 a，17 a環(huán)氧雌留與鹵化氫或氫鹵酸鹽-酸反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機化合物的制備技術(shù)，尤其涉及一種17α-雌二醇及其中間體的制備方法，雌三醇母液中17-表雌三醇經(jīng)過環(huán)合、熱解消除、環(huán)氧化、鹵化、氫化、水解反應(yīng)后制得17α-雌二醇。本發(fā)明的17α-雌二醇的制備方法提供了一種合成17α-雌二醇的新工藝，副反應(yīng)少，可獲得高收率，高純度的17α-雌二醇，實現(xiàn)了廢液的資源化利用，符合環(huán)保生產(chǎn)要求，而且降低了生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟效益；同時，還提供了有關(guān)中間體的制備方法。
文檔編號C07J1/00GK102603840SQ20121003158
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月13日
發(fā)明者施彬建, 林暉 申請人:上海共拓醫(yī)藥化工有限公司