專利名稱：一種l-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體的制備，具體涉及一種手性藥物左乙拉西坦中間體 L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦(Levetiracetam)是一種新型抗癲癇藥物，作為輔助治療或單藥治療均可降低癲癇部分性發(fā)作。1999年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于成人部分性癲癇發(fā)作的輔助治療， 2005年其口服片劑和溶液劑獲準(zhǔn)用于4歲及以上兒童青少年癲癇首次發(fā)作的輔助治療。于 2007年3月在我國(guó)批準(zhǔn)上市。本品具有不同于其他抗癲癇藥物的獨(dú)特作用機(jī)制，是迄今惟一證實(shí)與突觸前神經(jīng)末梢內(nèi)突觸小泡蛋白SV2A結(jié)合的抗癲癇藥物，其與SV2A的結(jié)合可抑制癲癇環(huán)路中的異常放電，從而阻斷癲癇發(fā)作。本品具有生物利用度高、藥動(dòng)學(xué)呈線性、蛋白結(jié)合率低、肝臟代謝少、能快速獲得穩(wěn)定血藥濃度和藥物相互作用小等特點(diǎn)，是臨床用藥較安全的藥物。乙拉西坦有R、S兩種對(duì)映異構(gòu)體，右旋體對(duì)于抑制癲癇發(fā)作只有輕微或者不明顯的藥效作用，而左乙拉西坦則是一種安全高效的抗癲癇藥物。左乙拉西坦的合成關(guān)鍵是在反應(yīng)過(guò)程中控制左旋異構(gòu)體的光學(xué)純度。UCB公司的專利號(hào)為US4696943的專利首次提及左乙拉西坦，并以(R，S) - a -乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸為原料，在溶劑苯中用(R)-(+)_ a-甲基芐胺進(jìn)行拆分，得到-Q-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化，得到左乙拉西坦，如以下合成路線所示。該方法不但使用了劇毒溶劑苯，工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)避免使用，而且該方法得到的化合物的光學(xué)純度較低。
權(quán)利要求
1.一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法如下合成路線所示包括下述步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟①中的芳香醛具有如下結(jié)構(gòu)Ar-CH0，其中Ar是芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述芳基包括苯基、單取代苯基或多取代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟①中混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品與水的重量比為I : I 100，混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品與芳香醛的摩爾比為I : O. 8 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟②和③中的有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、無(wú)水丙醇、無(wú)水異丙醇、無(wú)水正丁醇和無(wú)叔丁醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟②中混旋的希夫堿與有機(jī)溶劑的重量比為I : I 50。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法還包括④外消旋化將無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加入拆分母液，在-10 60°c攪拌反應(yīng)I 24 小時(shí)，減壓蒸餾蒸除溶劑，得到混旋的希夫堿粗品，粗品加入水中在-10 50°C下攪拌I 12小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到純的混旋的希夫堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟④中的無(wú)機(jī)堿為堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鋇中的一種或幾種；所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四丙基氫氧化銨和四丁基氫氧化銨中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿與拆分母液的摩爾比為O. 01 O. 5 I。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟④中的混旋的希夫堿粗品與水的重量比為I : I 100。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，其以DL-2-氨基丁酰胺粗品為起始原料，與芳香醛形成混旋的希夫堿后，經(jīng)拆分、游離、成鹽得到L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。其中，希夫堿可直接用L-酒石酸拆分，產(chǎn)品手性純度ee值≥99％，質(zhì)量穩(wěn)定，拆分母液可直接外消旋化回收再利用，本發(fā)明方法的各步原材料價(jià)廉易得，單元操作簡(jiǎn)單安全，后處理方便，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/20GK102584622SQ201210034250
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者江岳恒, 蔡彤 , 闕利民 申請(qǐng)人:蘇州雅本化學(xué)股份有限公司