專利名稱：高對(duì)映體選擇性制備(s)-泮托拉唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種高對(duì)映體選擇性制備(S)-泮托拉唑的方法。
背景技術(shù)：
化合物(S)-泮托拉唑，(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-IH-苯并咪唑及其藥用鹽描述于CN1822835A。泮托拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑， 通過(guò)與胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶系統(tǒng)的兩個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟，該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。S-泮托拉唑鈉可以像埃索奧美拉唑一樣作為質(zhì)子泵抑制劑研究用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病如胃食管反流、胃炎、急性胃粘膜病變、胃潰瘍、復(fù)合性胃潰瘍、十二指腸炎、十二指腸潰瘍等急性上消化道出血和佐-艾氏綜合癥。美國(guó)專利US5888535中描述S-泮托拉唑鈉具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構(gòu)體更強(qiáng)的抑制胃酸分泌的作用。在一般意義上說(shuō)，S-泮托拉唑鈉可以在哺乳動(dòng)物特別是人中用于預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病。國(guó)際專利申請(qǐng)W094/24867和W094/25028主張化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治療人類胃病的用途。所述的每一個(gè)立體異構(gòu)體與各自其它的立體異構(gòu)體相比具有藥學(xué)優(yōu)勢(shì)。還描述了許多不同的立體異構(gòu)體的可能的鹽，特別優(yōu)選的是鈉鹽。W096/17076和W096/17077描述了使用微生物進(jìn)行選擇性氧化硫醚或選擇性還原砜類化合物，來(lái)獲得單一對(duì)映體的亞砜類化合物的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在國(guó)際專利申請(qǐng)W094/24867中特別優(yōu)選的(_)_或(S)-泮托拉唑鈉鹽， 其不能形成穩(wěn)定儲(chǔ)存的形式。在為了獲得穩(wěn)定的(-)_泮托拉唑口服劑型的嘗試中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(S)-泮托拉唑的堿反應(yīng)鎂鹽，特別是以水合物的形式，具有非常令人驚訝的穩(wěn)定性質(zhì)， 使它們?cè)诠腆w或口服劑型的用途中成為特別適合的候選。與(-)_泮托拉鈉鹽相比，它們具有相當(dāng)大的改善的穩(wěn)定性質(zhì)。國(guó)際專利申請(qǐng)W004/013126描述了(S)-泮托拉唑鎂及其水合物。國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/070426、W02005/074929、US 2006/0216346 等公開了
(S)-泮托拉唑鈉鹽及其鎂鹽的制備方法，專利中所說(shuō)的水合(S)-泮托拉唑鈉都是晶體形式。中國(guó)專利CN1312150公開了⑶-泮托拉唑鎂二水合物和⑶-泮托拉唑鈉水合物的合成，其制備的水合(S)-泮托拉唑鈉結(jié)晶含水量在2% 12%之間。專利中公開其水合
(S)-泮托拉唑鈉結(jié)晶并不是一個(gè)穩(wěn)定的形式，其在70°C下存放一周顏色變?yōu)楹稚?，并形成大量的分解產(chǎn)物。國(guó)際專利W02005070426、W02005074929、US20060216346 等公開了 S-泮托拉唑鈉
鹽及其鎂鹽的制備方法。在上述公開的專利中泮托拉唑鹽的制備方法均采用泮托拉唑在不同條件下和堿性鹽進(jìn)行反應(yīng)。中國(guó)專利CN1717402(W02004/052881)描述了使用手性鋯絡(luò)合物或手性鉿絡(luò)合物制備S-泮托拉唑的方法。該方法是在(+)_或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基鋯(IV)或烷氧基鉿(IV)存在下，選擇性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。中國(guó)專利CN1810803A描述了一種使用金屬鈦和手性二醇配體原位生產(chǎn)含鈦催化劑，制備S-泮托拉唑。泮托拉唑單一對(duì)映體的制備方法在W092/08716、W096/27989、W091/12221、 W094/27988、CN1070489、CN1717402 等專利中有所描述，其中 W091/12221、W094/27988 和 W092/08716描述了直接將外消旋體的亞砜類化合物拆分成單一對(duì)應(yīng)體的方法，W096/27989 和CN1070489采用的是手性氧化的方法，CN1717402采用的是選擇性氧化法。在上述制備泮托拉唑單一對(duì)映體的公開專利中，主要有以下三種方法一是采用手性拆分試劑的方法對(duì)消旋體泮托拉唑進(jìn)行拆分，拆分過(guò)程中的分離操作相當(dāng)繁瑣，原料利用率低(如W091/12221、W094/27988和W092/08716) ;二是采用生物化學(xué)的方法，使用生物酶來(lái)對(duì)泮托拉唑硫醚進(jìn)行氧化或者對(duì)泮托拉唑砜進(jìn)行還原，得到泮托拉唑的單一對(duì)映體，但是這種方法需要專門的實(shí)驗(yàn)裝置和實(shí)驗(yàn)方法，相對(duì)過(guò)于繁瑣和麻煩(如W096/17076 和TO96/17077);三是采用不對(duì)稱氧化法，使用手性的輔基或者催化劑制備泮托拉唑的單一對(duì)映體，這種方法相對(duì)于前兩者來(lái)說(shuō)方便易行(如CN1157614A和CN1717402)。但是目前這種方法也有著明顯的缺陷1)需要大量的特殊有機(jī)堿；這增加了成本和操作的復(fù)雜性。
2)得到的(S)-泮托拉唑手性純度純度不夠高。本發(fā)明公開了一種對(duì)映體選擇性催化氧化方法制備光學(xué)純對(duì)映體(S)-泮托拉唑的方法。本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單的方法制備光學(xué)純度對(duì)映體(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，
4-二甲氧基-2-卩比啶基)甲基]亞硫?；鵠-IH-苯并咪唑(簡(jiǎn)稱(S)-泮托拉唑)的方法，即在手性試劑存在的情況下，不加任何有機(jī)堿，使用氧化劑直接氧化5- 二氟甲氧基-2-[[(3，
4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑。本發(fā)明方法得到的(S)-泮托拉唑 ee值可以達(dá)到100%。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備(S)-泮托拉唑的方法，其特征是包括將手性配體、四異丙醇鈦、泮托拉唑硫醚和過(guò)氧化氫異丙苯反應(yīng)即得，其中手性配體為(IR，2S)-I-氨基-2-茚醇或(1S， 2R) -I-氨基-2-卻醇。
2.權(quán)利要求I的方法，其中泮托拉唑硫醚、手性配體、四異丙醇鈦、過(guò)氧化氫異丙苯的摩爾比為1 0.5 I : O. I O. 5 I 3。
3.權(quán)利要求2的制備方法，其中泮托拉唑硫醚、手性配體、四異丙醇鈦、過(guò)氧化氫異丙苯的摩爾比為1 : I : O. 5 : 2. 32。
4.權(quán)利要求I的方法，其中反應(yīng)溶劑選自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、 二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、二甲基甲酰胺、N-甲基卩比咯烷酮、乙腈的一種或幾種。
5.權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)溶劑是乙腈。
6.權(quán)利要求I的方法，其中包括先加入手性配體和四異丙醇鈦反應(yīng)10到60分鐘，再加入泮托拉唑硫醚和過(guò)氧化氫異丙苯反應(yīng)。
7.權(quán)利要求I的方法，還包括純化，純化方法為反應(yīng)體系中先加入甲苯，然后加入氨水，合并氨水層，在冰水浴中用冰乙酸調(diào)PH到7. 5 8，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，旋蒸出乙酸乙酯，向得到的泮托拉唑游離體中加入乙酸乙酯攪拌使之溶解，然后滴加石油醚， 攪拌片刻析出固體再加入乙酸乙酯攪拌，過(guò)濾，真空干燥得(S)-泮托拉唑。
8.一種制備(S)-泮托拉唑鈉的方法，其特征是包括將權(quán)利要求I制備的(S)-泮托拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液攪拌，蒸出乙腈，再加乙醚攪拌，過(guò)濾，干燥，即得。
9.權(quán)利要求I的方法，其中反應(yīng)溫度為10°C到20°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種高對(duì)映體選擇性制備(S)-泮托拉唑的方法。其特征是在手性試劑存在的情況下，不加任何有機(jī)堿，使用氧化劑直接氧化5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑。本發(fā)明方法得到的(S)-泮托拉唑ee值可以達(dá)到100％。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102603716SQ20121009360
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月31日
發(fā)明者任請(qǐng), 朱永洋, 朱雄, 謝稱石, 龍超峰 申請(qǐng)人:廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司