專利名稱：含有泮托拉唑作為活性成分的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明描述了一種用于口服的泮托拉唑鎂鹽的劑型。本發(fā)明還涉及制備上述劑型的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，包衣口服給藥劑型，如具有腸溶包衣的含有酸不穩(wěn)定活性化合物的片劑或丸劑，其中腸溶包衣穿過胃后，在腸中的堿性介質(zhì)中快速溶解。這樣的酸不穩(wěn)定活性化合物的例子為酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+ATP酶抑制劑)，特別是吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類，例如在EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956公開的物質(zhì)。由于它們的抑制H+/K+ATP酶的活性，因此，這些物質(zhì)對(duì)于治療由胃酸分泌增加引起的病癥是非常重要的。可市售的這類活性成分的例子為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基亞硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
由于在中性，特別是在酸性環(huán)境中這些物質(zhì)非常容易降解，并生成深色的降解產(chǎn)物，因此，在此情況下口服時(shí)還需要保護(hù)活性成分使其免受酸的作用。對(duì)于高度酸不穩(wěn)定的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1-H-苯并咪唑類來說，還必需將它們加工成它們的堿性鹽，例如鈉鹽形式或與堿性物質(zhì)在一起的片芯或丸劑。由于適合腸溶包衣的物質(zhì)是那些具有游離羧基的物質(zhì)，因此出現(xiàn)了這樣的問題，即由于內(nèi)部堿性介質(zhì)的原因，腸溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游離羧基促進(jìn)了活性成分的降解。因此，需要在腸溶包衣層和堿性芯或丸劑之間提供一層分離的中間層(次包衣層)。在EP-A-0244380中提出，在應(yīng)用腸溶包衣之前，用至少一層非酸性的、藥物可接受的惰性的、水溶性物質(zhì)或者在水中快速降解的物質(zhì)對(duì)含有活性成分和堿性化合物或者堿性鹽形式的活性成分進(jìn)行包衣。這樣一層或多層中間層具有pH-緩沖區(qū)域的作用，使從外部擴(kuò)散進(jìn)來的氫離子能夠與從堿性芯擴(kuò)散出去的氫氧根在此反應(yīng)。為了提高中間層的緩沖能力，其提出向中間層中加入緩沖物質(zhì)。在實(shí)踐中，通過這種方法獲得適度穩(wěn)定的制劑是可能的。然而，為了避免因即使少量降解也可發(fā)生變色而產(chǎn)生的不美觀的出現(xiàn)，需要制備較厚的中間層。另外，為了在制備過程中避免微量的水分，也需要付出大量的努力。
在EP-A-0519365中，對(duì)于活性化合物泮托拉唑提出了基于采用水溶性中間層和腸溶包衣層包被的堿性芯原理的劑型，其中，通過使用聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素作為堿性芯的粘合劑，其穩(wěn)定性得以提高。該文獻(xiàn)還公開了使用較高分子量的聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑。
EP-A-0342522公開了酸敏感的苯并咪唑類制劑，其中在堿性芯和腸溶包衣層之間存在中間層，該中間層僅由水微溶性的成膜材料，例如乙基纖維素和聚乙酸乙烯基酯和懸浮在其中的水微溶性的細(xì)顆粒的無機(jī)或有機(jī)材料，如氧化鎂、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯組成。
EP-A-0277741描述了具有用噴霧粉末包衣的核芯的球形顆粒，其包含低取代的羥基丙基纖維素和具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔?。這些顆粒可以用腸溶包衣劑進(jìn)行包衣。
EP-A-1213015公開了一種具有延遲釋放的質(zhì)子泵抑制劑的口服藥物組合物。
如上述提到的現(xiàn)有技術(shù)顯示，對(duì)于酸不穩(wěn)定的活性化合物的口服給藥劑型的制備需要技術(shù)復(fù)雜的方法。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/41114描述了一種吡啶-2-基-甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類的鎂鹽的特別制備方法。此外，也通過實(shí)施例的方式描述了泮托拉唑的鎂鹽的制備方法。根據(jù)指示的分析數(shù)據(jù)，所制備的鹽為無水的泮托拉唑鎂鹽。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/10995描述了泮托拉唑鎂鹽的二水合物。該文獻(xiàn)還公開了與泮托拉唑本身或泮托拉唑鈉的倍半水合物相比，泮托拉唑鎂鹽的二水合物具有提高的穩(wěn)定性。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供一種用于口服的泮托拉唑鎂鹽的劑型，所述劑型的制備不需要復(fù)雜的技術(shù)，既考慮了泮托拉唑具有的酸不穩(wěn)定性，又以一種方式使泮托拉唑鎂鹽有效地用于人體，獲得了最佳活性成分曲線以及作用曲線的方式。
已發(fā)現(xiàn)泮托拉唑鎂鹽的口服劑型可用作延遲釋放劑型，與相應(yīng)的含有泮托拉唑鈉相比，上述劑型在體外具有延長(zhǎng)的溶解時(shí)間。從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)可預(yù)期到泮托拉唑鎂鹽的口服劑型有臨床上的缺陷，如與泮托拉唑鈉口服劑型相比，泮托拉唑鎂鹽的口服劑型的開始作用延遲。令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)泮托拉唑鎂鹽的口服劑型具有出乎意料的活性成分的釋放曲線和臨床優(yōu)勢(shì)。
因此，本發(fā)明一方面涉及一種包含泮托拉唑鎂和藥物可接受的賦形劑的口服劑型。
令人驚奇的是，現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)含有低分子量的聚乙烯吡咯烷酮作為賦形劑的泮托拉唑鎂鹽口服劑型，與現(xiàn)有技術(shù)的泮托拉唑鎂鹽的口服劑型相比，其顯示了穩(wěn)定性和顯著地改善的活性成分的釋放曲線。
因此，本發(fā)明也涉及一種包含治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及一種或多種其它的可適用的藥物賦形劑的口服劑型。
劑型，特別是指藥物的劑型如片劑、包衣的片劑、多粒子狀劑型如丸劑或在膠囊中的丸劑和微片劑或多單元片劑劑型(如WO96/01623中公開的劑型)。該劑型被有利地設(shè)計(jì)成使得泮托拉唑鎂鹽被釋放或使其有效地被人體所利用，這樣獲得最佳活性成分的曲線，因此獲得作用曲線。該多單元片劑的單元是指含有泮托拉唑鎂鹽的單獨(dú)的單元，該單獨(dú)的單元可以是小珠、粒子、顆?；蛲瑁景l(fā)明也稱之為丸?？蛇m用的劑型的例子公開在EP-A-0519365、EP-A-0244380、EP-A-1213015、EP-A-1105105、EP-A-1037634、EP-A-1187601和EP-A-1341528中。
本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選是具有改進(jìn)的活性成分的釋放，特別是活性成分的延遲釋放的劑型。特別優(yōu)選的是腸溶包衣包衣的劑型，該劑型包括至少一層腸溶包衣，該層是穩(wěn)定的，而且在酸性條件下不會(huì)釋放活性成分，而在中性、特別是在腸中的堿性介質(zhì)中可快速溶解。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的劑型除了含有所述腸溶包衣層外，還含有一層或多層中間層(次包衣層)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的劑型包含至少一層腸溶包衣層，而不包含中間層。
泮托拉唑?yàn)榛衔?-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑的INN(非正式國(guó)際名稱)。泮托拉唑鎂鹽為化合物二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑]鎂。本發(fā)明的泮托拉唑鎂鹽也可以以其水合物形式存在(如單水合物、倍半水合物或二水合物)。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的水合物是泮托拉唑鎂鹽的二水合物，其化學(xué)名稱為二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑]鎂二水合物。泮托拉唑鎂鹽的合成在例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/41114中進(jìn)行了描述，并且在國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/10995中公開了泮托拉唑鎂鹽的二水合物的合成。
對(duì)于口服組合物來說，由于其在中性，并且特別是在酸性環(huán)境中極易降解，而產(chǎn)生高度變色的降解產(chǎn)物。因此，優(yōu)選一方面要使泮托拉唑鎂處于堿性環(huán)境中，并且，另一方面，保護(hù)其免于暴露在酸中。眾所周知，具有腸溶包衣的含有酸不穩(wěn)定活性成分的包衣的片劑或丸劑，其中腸溶包衣穿過胃后，在腸中的堿性介質(zhì)中快速溶解。對(duì)于酸不穩(wěn)定的泮托拉唑，優(yōu)選將其加工成以其堿性鹽的形式的，優(yōu)選與堿性物質(zhì)在一起的片芯或丸劑中。鑒于適合用作腸溶包衣的物質(zhì)包含游離羧基，因此出現(xiàn)了一些問題，即由于內(nèi)部堿性物質(zhì)的原因，腸溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游離羧基促進(jìn)了活性成分的降解。因此，優(yōu)選在腸溶包衣和堿性片劑或丸芯之間提供一層密封的中間層(次包衣層)。EP-A-0244380建議，在應(yīng)用腸溶包衣層之前，用至少一層水溶性物質(zhì)或者在水中快速崩解的、非酸性的、惰性的藥物可接受的物質(zhì)對(duì)含有活性成分和堿性化合物或者堿性鹽形式的活性成分的芯進(jìn)行包衣。
這樣一層或多層中間層具有pH-緩沖區(qū)域的作用，使從外部擴(kuò)散進(jìn)來的氫離子能夠與從堿性芯擴(kuò)散出去的氫氧根在此反應(yīng)。為了提高中間層的緩沖能力，提出向中間層中加入緩沖物質(zhì)。在實(shí)踐中，通過這種方法獲得適度穩(wěn)定的組合物是可能的。
因此，本發(fā)明涉及泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑形式的可口服的劑型，該劑型包括在丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和一種或多種其它的藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和在小腸中可溶解的腸溶包衣外層。
本發(fā)明還涉及泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑的可口服的劑型，該劑型包括在堿性丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和一種或多種其它的藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和在小腸中可溶解的腸溶包衣外層。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式也涉及泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑的可口服的劑型，該劑型包括在堿性丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和聚乙烯吡咯烷酮和任選的一種或多種其它的藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和在小腸中可溶解的腸溶包衣外層。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式也涉及泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑的可口服的劑型，該劑型包括在堿性丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和PVP90和任選的一種或多種其它的藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和在小腸中可溶解的腸溶包衣外層。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式也涉及泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑形式的可口服的劑型，該劑型包括在堿性丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮和任選的一種或多種其它的藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和在小腸中可溶解的腸溶包衣外層。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，用于口服的劑型為一種多單元的片劑劑型，它具有單獨(dú)腸溶包衣層單元，該單元含有泮托拉唑鎂鹽和任選的其它賦形劑。
可用于根據(jù)本發(fā)明的劑型的其它合適的藥物賦形劑為如填充劑、(其它)粘合劑、崩解劑或其它的潤(rùn)滑劑和釋放劑的藥物賦形劑?？纱嬖谟诒景l(fā)明的劑型的其它合適的賦形劑為，如芳香物質(zhì)(如芳香劑和甜味劑)、緩沖劑、防腐劑、著色劑(如氧化鐵黃或紅)、潤(rùn)濕劑、表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)或其它的乳化劑。芳香劑通常加入比例為0.05-1％重量。實(shí)施例中的其它芳香物質(zhì)為酸如檸檬酸、甜味劑如多糖、阿斯巴甜、環(huán)己烷氨基磺酸鈉或落葉松皮素(maltol)，這些芳香物質(zhì)是根據(jù)需要的結(jié)果而進(jìn)行添加的。
可用于制備片劑或丸芯的合適的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠，其中PVP為優(yōu)選的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中還涉及泮托拉唑鎂鹽的口服劑型，該劑型包括治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和一種或多種其它的合適的藥物賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的用作粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分子量在2，000-1,500,000范圍內(nèi)。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，PVP90(平均分子量約1,000,000-1,500,000)或分子量在600,000至700,000范圍內(nèi)的PVP可以作為優(yōu)選。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，PVP為低平均分子量的水溶性的PVP，并且在劑型中優(yōu)選用作粘合劑。本發(fā)明的低平均分子量是指平均分子量低于300,000，優(yōu)選低于100,000，特別優(yōu)選低于70,000，更特別優(yōu)選低于60,000，最特別優(yōu)選低于40,000?？商峒暗膶?shí)例為Kollidon 12 PF(分子量2,000-3,000)、Kollidon 17 PF(分子量7,000-11,000)，Kollidon 25(分子量28,000-34,000)和Kollidon 30(分子量44,000-54,000)，其中優(yōu)選Kollidon 25。
根據(jù)本發(fā)明，作為粘合劑的PVP(并且如果合適時(shí)，附加的其它粘合劑)的比例(基于最終劑型的重量百分比)可以優(yōu)選為0.5-15％重量。PVP的比例優(yōu)選為1-5％重量，特別優(yōu)選為1.5-3.5％重量。
與本發(fā)明相關(guān)的填充劑為甘露醇、乳糖、淀粉、纖維素和磷酸鈣，其中優(yōu)選甘露醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，甘露醇是用于根據(jù)本發(fā)明的劑型的唯一的填充劑。
對(duì)于丸劑或片芯的堿性反應(yīng)(＝堿性片劑或丸芯)，將芯與無機(jī)堿進(jìn)行混合(其中僅通過使用活性成分的鹽不會(huì)達(dá)到所要求的pH值的提高)?？商峒暗睦尤纾伤幱?可耐受的)的堿金屬、堿土金屬或土金屬的弱酸鹽和可藥用的堿土金屬或土金屬的氫氧化物和氧化物。碳酸鈉可以作為堿被在實(shí)施例中重點(diǎn)提及。
可用于制造片芯的，除了填充劑和粘合劑外，還有其它的輔助成分，特別是潤(rùn)滑劑和非粘性劑和片劑崩解劑?？商峒暗臐?rùn)滑劑和非粘性劑的實(shí)例為高級(jí)脂肪酸及其堿金屬或堿土金屬鹽，如硬脂酸鈣?？蛇m用的崩解劑特別是化學(xué)惰性劑?？商峒暗膬?yōu)選的片劑崩解劑為交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉和預(yù)膠化的淀粉。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的劑型為片劑，并且包含作為片劑核芯賦形劑的碳酸鈉、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鈣。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的口服劑型為以模型/種子為基礎(chǔ)的丸劑，并且該丸芯包含作為賦形劑的淀粉。已驚奇地發(fā)現(xiàn)通過在丸芯中(以模型/種子為基礎(chǔ))使用淀粉作為賦形劑，與在丸芯中沒有淀粉的丸劑相比，從丸芯釋放的泮托拉唑鎂更快、更多?？捎玫倪m合的淀粉種類為不同類型的淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麥淀粉，優(yōu)選預(yù)膠化的淀粉，特別是預(yù)膠玉米淀粉(淀粉1500)。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，存在于丸芯中的預(yù)膠化的淀粉的含量在0.5-4％重量(基于丸芯的總量)，特別優(yōu)選在1-3％重量范圍內(nèi)。
丸芯可包含如上述提到的額外的賦形劑以及上述提到的片芯(如，粘合劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、表面活性劑和潤(rùn)濕劑)的那些賦形劑。優(yōu)選相關(guān)的潤(rùn)濕劑是指合成的表面活性劑(如聚山梨醇酯、山梨糖醇酯、brij)、脂肪酸(如十二烷基硫酸鈉)的硫酸或磺酸鹽、非離子性表面活性劑(如泊洛沙姆)、脂肪酸甘油酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，存在SDS(十二烷基硫酸鈉)?？梢源嬖诘恼澈蟿┯欣鏟VP、HPMC、羥丙基纖維素(HPC)和明膠。可存在的崩解劑為交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和淀粉甘醇酸鈉。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的口服劑型包括作為賦形劑的碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、預(yù)膠化的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖[丸劑]。口服劑型優(yōu)選為以模型為基礎(chǔ)的丸劑。
關(guān)于用于丸芯或片芯的中間層，可特別參考的是水溶性層，如通常在應(yīng)用可抵抗胃液的層之前使用的，或如在DE-OS3901151中描述的那些包衣?？捎糜谥虚g層的膜聚合物的實(shí)例為羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，還可以添加增塑劑(如，聚乙二醇)和/或其它添加劑(如作為抗粘劑的滑石)和輔料(如緩沖劑、堿或色素)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的口服劑型包括基于作為膜聚合物的羥丙基甲基纖維素的中間層。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)，技術(shù)人員知道可以使用抗胃液的外層。適合用作腸溶包衣的聚合物的例子為甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL，S或EudragltL30D)或纖維素衍生物，如羧甲基乙基纖維素(CMEC、Duodcel)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸偏苯三甲酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP50，HPSS)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯。如果需要，也可以添加增塑劑(如檸檬酸丙二醇酯或三乙基酯)和/或其它添加劑和輔料物質(zhì)(如緩沖劑、堿，如優(yōu)選氫氧化鋁、或色素)。
根據(jù)本發(fā)明的口服劑型的一個(gè)實(shí)施方式，該劑型包括基于甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯的腸溶包衣。EudragitL30D是特別優(yōu)選的(EudragitL30D由分子量250,000的甲基丙烯酸共聚物(類型C)、十二烷基硫酸鈉和多乙氧基醚組成)。
為了實(shí)現(xiàn)這些目的，使用一般的設(shè)備以及常用的方法來制備這些包衣層。
本發(fā)明的口服劑型可以通過例如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的制備片劑和丸劑(如公開在不同的專利文件中的關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑的口服劑型；在EP-A-0519365或EP-A-0244380實(shí)施例提到的方法)的方法來制備，如上述情況的丸劑可以通過利用初步分離得到蔗糖起始丸劑并且隨后利用含有作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的活性成分在水中的10-20％的懸浮液而得到。
也可以用類似于片劑的方法用預(yù)制的分散體(如opadry)將該分離層用在流化床包衣機(jī)上。包被一層抗胃液的層是通過流化床技術(shù)采用與片劑類似的方法而實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的劑型可通過下列步驟制備制備泮托拉唑鎂鹽在PVP的水溶液中的懸浮液，并且將該懸浮液噴霧在藥物賦形劑的混合物上而形成顆粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中PVP為低分子量的PVP。
如果進(jìn)一步將顆粒制成腸溶包衣片劑，可以將顆粒與崩解劑和潤(rùn)滑劑一起通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的加工方法加工成片劑，再與成膜劑、增塑劑和著色劑成分一起加工制得根據(jù)本發(fā)明的腸溶包衣片劑。
因此，本發(fā)明的進(jìn)一步目的是制備含有泮托拉唑鎂鹽的片劑或丸劑的口服劑型的方法，該方法包括以下步驟(a)在PVP的水溶液中任選地與其它的藥物賦形劑一起形成泮托拉唑鎂鹽的懸浮液；(b)提供藥物賦形劑的混合物，和(c)將由(a)制得的懸浮液和由(b)制得的混合物一起造粒。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
對(duì)于片劑形式的本發(fā)明的劑型，可以將由(c)制得的顆粒在干燥和與潤(rùn)滑劑混合后，并且在可以應(yīng)用時(shí)與其它的藥物賦形劑一起在制片機(jī)上制成片劑，然后包衣形成腸溶包衣片劑。
對(duì)于多粒子形式的本發(fā)明的劑型，可以通過擠出和球化將顆粒制成丸劑。由此，泮托拉唑鎂鹽可以被懸浮在PVP(a)的溶液中，然后與其它的賦形劑(c)混合。可以用適合的加工設(shè)備通過擠出/球化的方法對(duì)該混合物進(jìn)行加工。獲得的丸芯的大小約在0.2-3mm，并且優(yōu)選在0.25-2mm。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
可以進(jìn)一步用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的成分對(duì)制造的擠出的丸劑進(jìn)行包衣。在干燥后將腸溶包衣包衣的丸劑進(jìn)行加工，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，在將腸溶包衣包衣的丸劑與滑動(dòng)劑混合后，填充到膠囊中，或在與另外的藥物賦形劑混合后壓成片劑。
可替代地，由(a)得到的懸浮液可以被噴霧到種子(如含有糖、纖維素或HPMC的模型)上?？梢栽诟稍锖?，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法對(duì)獲得的丸劑進(jìn)行加工，得到腸溶包衣的丸劑在將腸溶包衣的丸劑與滑動(dòng)劑混合后，被填充到膠囊中，或在與另外的藥物賦形劑混合后被壓成片劑。
特別優(yōu)選的片劑形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的將泮托拉唑鎂鹽、碳酸鈉和十二烷基硫酸鈉在PVP的水溶液中的懸浮液與甘露醇和不溶性的PVP的混合物造粒，將顆粒干燥，與潤(rùn)滑劑混合，并且在制片機(jī)上壓成片劑，之后進(jìn)行包衣步驟。在一個(gè)實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
特別優(yōu)選的基于模型技術(shù)的多粒子形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的將泮托拉唑鎂鹽、碳酸鈉和十二烷基硫酸鈉在PVP的水溶液中的懸浮液噴霧到起始丸上、將該丸干燥、然后用次包衣層和腸溶包衣對(duì)其進(jìn)行包衣，與可用的滑動(dòng)劑混合，并且填充到膠囊中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該實(shí)施方式也是特別優(yōu)選的基于模型技術(shù)的本發(fā)明的劑型，該劑型是通過以下步驟制備的將泮托拉唑鎂鹽、碳酸鈉、預(yù)膠化的淀粉和十二烷基硫酸鈉在PVP的水溶液中的懸浮液噴霧到起始丸上，將該丸干燥，然后用次包衣層和腸溶包衣對(duì)其進(jìn)行包衣，與可用的滑動(dòng)劑混合，填充到膠囊中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中PVP為低分子量的PVP。
特別優(yōu)選的擠出丸劑形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的將微晶纖維素、碳酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和羧甲基纖維素鈉與泮托拉唑鎂鹽在PVP水溶液中的懸浮液進(jìn)行混合，擠出濕塊，并用球化機(jī)或制丸劑進(jìn)行滾動(dòng)。將獲得的丸芯用流床干燥機(jī)或其它合適的干燥技術(shù)進(jìn)行干燥。隨后，用次包衣和抗胃液包衣對(duì)該丸進(jìn)行包衣，與可用的滑動(dòng)劑混合，并且填充到膠囊中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中PVP為低分子量的PVP。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，片劑形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的將泮托拉唑鎂鹽和藥物賦形劑的干燥混合物與PVP的水溶液一起造粒，干燥顆粒，將其與可適用的另外的藥物賦形劑混合?？梢栽趯⒃擃w粒與另外的藥物賦形劑混合后，在壓片機(jī)上壓成片劑。優(yōu)選在便利的情況下使用流化床造粒機(jī)進(jìn)行造粒。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
因此，本發(fā)明的主題也是制備含有泮托拉唑鎂鹽的片劑或多粒子形式的口服劑型的方法，該方法包括以下步驟(a)制備泮托拉唑鎂鹽和藥物賦形劑的干燥混合物，且(b)將由(a)獲得的混合物與PVP水溶液一起進(jìn)行造粒。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
對(duì)于擠出丸劑形式的本發(fā)明的劑型，可以用擠出或球化的方式將上述提到的混合物加工成丸劑。因此，泮托拉唑鎂鹽可以與其它的賦形劑(a)混合，并且與PVP(b)水溶液一起進(jìn)行造粒。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。對(duì)該混合物可以使用適合的加工設(shè)備通過擠出/球化的方法進(jìn)行加工。獲得的丸芯的大小約為0.2-3mm，并優(yōu)選為0.25-2mm。
特別優(yōu)選的片劑形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的使用PVP水溶液將泮托拉唑鎂鹽、甘露醇(mannnit)和碳酸鈉的混合物與不溶性的PVP一起造粒，干燥顆粒，將其與潤(rùn)滑劑混合，并且在壓片機(jī)上壓成片劑，隨后進(jìn)行包衣工序。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。
特別優(yōu)選的擠出丸劑形式的本發(fā)明的劑型是通過以下步驟制備的將微晶纖維素、碳酸鈉、淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉和泮托拉唑鎂鹽的干燥混合物在PVP水溶液中進(jìn)行造粒、擠出濕塊，并用球化機(jī)或制丸劑進(jìn)行滾動(dòng)。用流床干燥機(jī)或其它適合的干燥技術(shù)對(duì)獲得的丸芯進(jìn)行干燥。隨后，進(jìn)行上述提到的包衣工序。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，PVP為低分子量的PVP。


圖1圖1顯示泮托拉唑鎂鹽從含有不同分子量的不同種類的PVP的片芯中釋放。實(shí)施例B9的顆粒是通過對(duì)泮托拉唑鎂鹽在PVP水溶液中的懸浮液進(jìn)行造粒而制備的。實(shí)施例B8、B10、B11、B12的顆粒和參考實(shí)施例C1是通過將泮托拉唑鎂鹽和藥物賦形劑的干燥混合物在PVP水溶液中造粒而制備的。
圖2圖2顯示泮托拉唑鎂鹽從片劑中釋放與泮托拉唑鈉從具有可比較的組成的片劑中的釋放鹽相比時(shí)的差別。
通過下面實(shí)施例對(duì)根據(jù)本發(fā)明劑型的制備進(jìn)行描述。以下實(shí)施例解釋本發(fā)明，但并不對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例A.二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑]鎂二水合物的合成將3.85kg(8.9mol)的泮托拉唑鈉倍半水合物[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑]鈉倍半水合物在攪拌容器中在38.5l的純水中在20-25℃下進(jìn)行溶解。在20-30℃下在攪拌下加入1.0kg(4.90mol)的二氯化鎂六水合物8L純水中的溶液，經(jīng)歷3-4h。再攪拌18h后，將沉淀的固體離心出來，用23L的純水進(jìn)行洗滌，在35L純水中在20-30℃下攪拌1-2h，再離心，并再用30-50L的純水洗滌。在真空(30-50mar)下在50℃下干燥固體產(chǎn)物，直到殘余的水含量＜4.8％。然后將產(chǎn)物研碎。
獲得的標(biāo)題化合物為白色至米色粉末，可直接用于進(jìn)一步的藥物加工。
產(chǎn)量3.40kg(理論值的90％)；水含量4.5-4.6％；熔點(diǎn)194-196℃同時(shí)分解。

可替代地，該標(biāo)題化合物可通過用有機(jī)溶劑與水的混合物進(jìn)行制備。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，在50-60℃下將泮托拉唑鈉倍半水合物溶解在有機(jī)溶劑中。將0.5摩爾當(dāng)量的溶解在水中的鎂鹽(如二氯化鎂六水合物)一滴一滴地加入，并且在攪拌下讓該溶液冷卻。將沉淀的固體被過濾出來，用相應(yīng)的有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，并且在真空中在50℃下進(jìn)行干燥，直到達(dá)到恒重。獲得的標(biāo)題化合物為無色粉末。在下表1中列出了不同溶劑的實(shí)例。
表1

可替代地，可以通過將泮托拉唑與堿性的鎂鹽如甲醇鎂反應(yīng)來制備該標(biāo)題化合物，例如可通過下列方式制備將90g的泮托拉唑在60-70℃下溶解在700ml的異丙醇中。加入13.4g(0.5mol)的甲醇鎂固體，在攪拌下讓該溶液冷卻并進(jìn)行過濾。在加入36ml水后，將形成的結(jié)晶狀固體過濾出來，用水洗滌并且在真空中在50℃下進(jìn)行干燥，直到達(dá)到恒重。獲得了熔點(diǎn)為194-196℃的該標(biāo)題化合物(水含量4.8％)的米色固體。
B.制備根據(jù)本發(fā)明的劑型實(shí)施例B.1用Wurster包衣(模型)制備的丸劑I.活性的丸a)蔗糖起始丸(0.425-0.5mm) 500.0gb)碳酸鈉 30.0gc)泮托拉唑鎂二水合物 300.0gd)聚乙烯吡咯烷酮K2535.0g在流化床(Wurster設(shè)備)或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)上，使用b、c和d的水性分散體給a噴霧。
II.中間層(次包衣層)e)羥丙基甲基纖維素 120.0gf)二氧化鈦 2.0gg)LB氧化鐵黃 0.2gh)丙二醇 24.0g將e溶解在水中(A)。用剪切力混合機(jī)將f和g懸浮在水中(B)。將A和B混合，加入h后，通過合適的篩子將產(chǎn)生的懸浮液進(jìn)行篩分。使用流化床方法(Wurster)或其它合適的方法(如包衣鍋)將該懸浮液噴霧到500g的I中得到的活性丸上。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)i)EudragitL30D230.0gj)檸檬酸三乙基酯7.0g將i懸浮在水中，并且在添加j后，讓得到的分散體通過合適的篩子進(jìn)行篩分。在Wurster流化床設(shè)備或其它合適的設(shè)備如包衣鍋中將III噴霧到II中得到的500g的被分離的丸上。
所得到的腸溶包衣丸劑可以被填充到合適大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在常用的壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上使用適合的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。
實(shí)施例B.2通過Wurster包衣(模型)制備的丸劑I.活性丸a)纖維素丸(0.6-0.7mm) 1000.0gb)碳酸鈉 75.0gc)泮托拉唑鎂二水合物 650.0gd)聚乙烯吡咯烷酮K2580.0g在流化床方法(Wurster設(shè)備)中或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)上，用b、c和d的水分散體對(duì)a進(jìn)行噴霧。
II.中間層(次包衣層)e)羥基丙基甲基纖維素 250.0gf)二氧化鈦 5.0gg)LB氧化鐵黃 0.45g
將e溶解在水中(A)，并且用高剪切力混合機(jī)將f和g懸浮在水中(B)。將A和B混合，用合適的篩子對(duì)得到的懸浮液進(jìn)行篩分。使用流化床方法(Wurster設(shè)備)或其它合適的方法(如包衣鍋)將該懸浮液噴霧到I中獲得的1000g活性丸上。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)h)EudragitL30D 365.0gI)檸檬酸三乙基酯 15.0g將h懸浮在水中，在加入i后，用合適的篩子對(duì)制得的分散體進(jìn)行篩分。在流化床(Wurster設(shè)備)或其它適合的設(shè)備(如包衣鍋)中將III噴霧到在II中獲得的1000g被分離的丸上。
得到的腸溶包衣丸劑可以被填充到合適大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在常用的壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上使用適合的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。
實(shí)施例B.3用Wurster包衣(模型)制備的丸劑I.活性丸a)纖維素丸(0.4-0.5mm) 2000.0gb)碳酸鈉 136.0gc)泮托拉唑鎂二水合物 1420.0gd)聚乙烯吡咯烷酮K25117.0ge)十二烷基硫酸鈉(SDS) 16.4g為了制備芯材料，如實(shí)施例B1描述的那樣在流化床或其它合適的設(shè)備中進(jìn)行懸浮液包衣。
II.中間層(次包衣層)f)羥基丙基甲基纖維素600.0gg)聚乙烯吡咯烷酮K25 8.0gh)二氧化鈦 10.0gi)LB氧化鐵黃1.0g如實(shí)施例B1描述的那樣生產(chǎn)被中間層覆蓋的丸劑。
III.具有抗胃液的層的包衣(腸溶包衣層)j)羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯 800.0gk)檸檬酸三乙基酯250.0gl)乙醇 7250.0g使用流化床將腸溶包衣層應(yīng)用到來自水/乙醇溶液的分離的丸劑。
可以將所得到的腸溶包衣丸劑填充到合適大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在常用的壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上用合適的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。
實(shí)施例B.4通過擠出/球化制備的丸劑I.通過擠出/球化制備丸劑a)泮托拉唑鎂二水合物250.0gb)微晶纖維素150.0gc)淀粉甘醇酸鈉 20.0gd)碳酸鈉32.5ge)羧甲基纖維素鈉25.0gf)聚乙烯吡咯烷酮K25 35.0g使用合適的混合機(jī)將a-c混合。將d-f溶解在水中。將得到的粘合劑溶液加入到粉末混合物中。在加入溶液以及混合后，用螺桿擠出機(jī)將物質(zhì)擠出。隨后用球化機(jī)將顆粒制成球形，并且在流化床設(shè)備中進(jìn)行干燥。
II.中間層(次包衣層)通過使用流化床或其它合適的設(shè)備，按照描述的與模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法來應(yīng)用中間層。
III.包被一層抗胃液的層通過采用流化床或其它合適的設(shè)備，按照與所述的模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法施用抗胃液的層。
可以將所得到的腸溶包衣丸劑填充到合適大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在常用的壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上用適合的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。
實(shí)施例B.5通過擠出/球化制備的丸劑I.通過擠出/球化制備丸劑a)泮托拉唑鎂二水合物1300.0gb)微晶纖維素700.0gc)乳糖單水合物 150.0gd)羥基丙基甲基纖維素110.0ge)碳酸鈉180.0gf)預(yù)膠化的淀粉 125.0gg)聚乙烯吡咯烷酮K25 200.0g如實(shí)施例B4描述的那樣制備擠出丸。
II.中間層(次包衣層)通過使用流化床或其它合適的設(shè)備，按照與所述的模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法施用中間層。
III.包被一層抗胃液的層通過使用流化床或其它合適的設(shè)備，按照與所述的模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法施用抗胃液層。
可以將得到的腸溶包衣丸劑填充到適合大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在一般壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上用合適的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。
實(shí)施例B.6由模型丸劑制備的多單元片劑的劑型I.活性丸a)纖維素丸(0.6-0.7mm) 2500.0gb)碳酸鈉 180.0gc)泮托拉唑鎂二水合物 1700.0gd)聚乙烯吡咯烷酮K25250.0ge)十二烷基硫酸鈉 18.0g在流化床方法(Wurster設(shè)備)或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)上，將b、c和d的水質(zhì)分散體噴霧到a上。
II.中間層(次包衣層)f)羥丙基甲基纖維素 600.0gg)滑石(微?；? 100.0gh)硬脂酸鎂 80.0g將f溶解在水中(A)。用高剪切力混合機(jī)將g和h懸浮在水中(B)。將A和B混合，通過適合的篩子對(duì)得到的懸浮液進(jìn)行篩分。使用流化床方法(Wurster)或其它適合的方法(如包衣鍋)將該懸浮液噴霧到I中得到的2500g的活性丸上。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)i)甲基丙烯酸共聚物 925.0gj)聚乙二醇40028.0g將i懸浮在水中，并且在添加j后，將得到的分散體通過合適的篩子進(jìn)行篩選。在Wurster流化床設(shè)備或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)中將III噴霧到在II中得到的2500g的被分離的丸上。
IV.片劑k)微晶纖維素 3750.0gl)交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 100.0gm)硬脂酸鎂 7.0g將2500g的腸溶包衣丸與片劑賦形劑進(jìn)行混合，用裝備有11mm圓孔的單孔制片機(jī)將其壓成片劑。泮托拉唑的含量約為20mg。
實(shí)施例B.7通過擠出丸劑方法制備的多單元片劑的劑型I.利用擠出球化方法制備丸a)泮托拉唑鎂二水合物 433.0gb)微晶纖維素 240.0gc)乳糖單水合物 55.0gd)羥丙基甲基纖維素 35.0ge)碳酸鈉 60.0gf)十二烷基硫酸鈉 5.5gg)預(yù)膠化的淀粉 35.0gh)聚乙烯吡咯烷酮K2570.0g
如實(shí)施例B5描述的那樣制備擠出丸劑。
II.中間層(次包衣層)i)羥丙基甲基纖維素 190.0gj)聚乙烯吡咯烷酮K25 8.0gj)滑石(微?；? 32.0gk)硬脂酸鎂 14.0g通過使用流化床或其它合適的設(shè)備，按照與所述的模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法施用中間層。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)l)甲基丙烯酸共聚物 296.0gm)三乙酸甘油酯 28.0g通過使用流化床或其它合適的設(shè)備，按照與所述的模型丸(實(shí)施例B1-B3)類似的方法施用抗胃液層。
IV.片劑n)微晶纖維素1200.0go)交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 32.0gp)聚乙二醇4000 38.0gq)硬脂酸鎂 4.5g利用如實(shí)施例B6所述的上述制片賦形劑將腸溶包衣包衣的擠出丸劑制片，泮托拉唑的含量約為40mg。
實(shí)施例B.8
片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mgf)純水7.42mgg)硬脂酸鈣3.00mg將a與部分b、部分c和d干混，放入流化床造粒機(jī)的容器中；將e與b、c的其余部分溶解在f中形成造粒液體。在便易的條件下將該溶液噴霧到上述混合物上。干燥并與g混合后，將該混合物用具有7mm圓孔的旋轉(zhuǎn)制片機(jī)壓成片劑。片劑重量約為156.7mg，對(duì)應(yīng)于40mg的泮托拉唑(即43.04mg的泮托拉唑鎂二水合物)。
II.中間層(次包衣層)h)羥丙基甲基纖維素 11.87mgi)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.24mgj)二氧化鈦 0.21gmk)LB氧化鐵黃 0.02mgl)聚乙二醇 2.66mg將h溶解在水中(A)。用高剪切力混合機(jī)將j和k懸浮在I在水中的溶液中(B)。在篩分B后，將A和B混合，將l加入到懸浮液中。用包衣鍋將該懸浮液噴霧到I中獲得的片芯上。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)m)EudragitL30D 7.27mgn)檸檬酸三乙基酯 0.73mg將n懸浮在水中并與m混合。用包衣鍋將III噴霧到II中獲得的分離的片劑上。
實(shí)施例B.9片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物43.04mgb)碳酸鈉5.55mgc)甘露醇51.94mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mgf)十二烷基硫酸鈉0.72mgg)純水 7.42mgh)硬脂酸鈣 3.00mg將f與部分b溶解在水中，加入部分c，并且將a懸浮在該溶液中。將e在水中的溶液加入到該懸浮液中。將b和c的其余部分與d混合，并且將該混合物放入流化床造粒機(jī)的容器中。在便易的條件下將該懸浮液噴霧到該混合物上。在干燥并與h混合后，將混合物用具有7mm圓孔的旋轉(zhuǎn)制片機(jī)壓成片劑。片劑的重量約為156.7mg。將片芯分離并用B8描述的腸溶包衣進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B.10片劑
I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K30 5.00mgf)純水7.42mgg)硬脂酸鈣3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。
如實(shí)施例B8描述的那樣，用分離包衣和腸溶包衣對(duì)該片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B.11片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K17 5.00mgf)純水7.42mgg)硬脂酸鈣3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。
如實(shí)施例B8描述的那樣，用分離包衣和腸溶包衣對(duì)該片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B.12片劑
I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K12 5.00mgf)純水7.42mgg)硬脂酸鈣3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。
如實(shí)施例B8描述的那樣，用分離包衣和腸溶包衣對(duì)該片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B.13片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)乳糖55.00mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 35.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mgf)純水7.42mgg)硬脂酸鈣3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。片劑重量約為154mg。
II.中間層(次包衣層)h羥丙基甲基纖維素 12.20mgi)二氧化鈦0.21mg
j)LB氧化鐵黃 0.02mg將h溶解在水中(A)。用高剪切力混合機(jī)將I和j懸浮在水中。將A和B混合，并用適合的篩子將得到的懸浮液進(jìn)行篩分。使用包衣鍋將該懸浮液噴霧到I中獲得的片芯上。
如實(shí)施例B8描述的那樣，用腸溶包衣對(duì)該分離片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例B.14片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)磷酸三鈉 5.55mgc)甘露醇 55.00mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mgf)純水 7.42mgg)硬脂酸鈣 3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。片劑重量約為159mg。
II.中間層(次包衣層)如實(shí)施例B8描述的那樣，用分離的包衣對(duì)該片芯進(jìn)行包衣。
III.具有抗胃液的層的包衣(腸溶包衣)m)甲基丙烯酸共聚物 6.5mgn)三乙酸甘油酯 0.65mg如實(shí)施例B8描述的那樣施用抗胃液層。
實(shí)施例B.15
片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)PVP 9(聚乙烯吡咯酮) 5.00mgf)硬脂酸鈣3.00mg將a)與一些b)、一些c)和全部d)混合。將剩余的b)和c)加入到e)的清澈的水溶液中。在流化床上用該溶液獲得顆粒。將f)加入到干燥顆粒中，將該顆粒在適合的壓片機(jī)上壓制。
II.初步分離(中間層)g)HPMC 2910，3cps 11.87mgh)PVP 25 0.24mgi)二氧化鈦 0.21mgj)氧化鐵黃100E 172 0.02mgk)聚乙二醇 2.66mg每個(gè)預(yù)分離芯的總重量 172mg將g)溶解在水中，加入h)并將其溶解(A)。用合適的攪拌器將i)和j)懸浮在水中(B)。將A和B混合。在加入k)后，在進(jìn)一步加工之前，立即將懸浮液篩分，在此期間，在合適的包衣設(shè)備中給I中獲得的片芯包被一層具有足夠厚度的中間層。
III.包被一層抗胃液的層l)EudragitL30D7.27mgm)檸檬酸三乙基酯0.73mg
每個(gè)包被了抗胃液膜的片劑總重量 180mg將l)用水稀釋，并將m)加入。在加工前將該分散體進(jìn)行篩分。
在合適的包衣設(shè)備中用獲得的分散體對(duì)預(yù)分離片劑進(jìn)行噴霧。
實(shí)施例B.16通過Wurster包衣制備的丸劑I.活性丸a)蔗糖起始丸(0.71-0.85mm) 4.0kgb)碳酸鈉0.27kgc)泮托拉唑鎂二水合物2.84kgd)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.23kge)預(yù)膠化的淀粉 0.22kgf)十二烷基硫酸鈉0.03kg在流化床方法(Wurster設(shè)備)或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)中，將其它成分的水性分散體噴霧到a上。
II.中間層(次包衣層)g)羥丙基甲基纖維素 1.830kgh)二氧化鈦 0.028kgi)LB鐵黃 0.003kgj)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.021kg將g和j溶解在水中(A)。用高剪切力混合機(jī)將h和i懸浮在水中(B)。將A和B混合，通過合適的篩子對(duì)產(chǎn)生的懸浮液進(jìn)行篩分。使用流化床方法(Wurster設(shè)備)或其它合適的方法(如包衣鍋)將該懸浮液噴霧到I得到的活性丸上。
III.包被一層抗胃液的層(腸溶包衣)
k)EudragitL30D4.40kgl)檸檬酸三乙基酯0.13kgm)滑石 00.6kg將k懸浮在水中，并且在添加l后，將得到的分散體通過適合的篩子進(jìn)行篩分。在Wurster流化床設(shè)備或其它合適的設(shè)備(如包衣鍋)將該分散體噴霧到II中得到的被分離的丸上。
將得到的腸溶包衣丸劑與滑石進(jìn)行混合，并且可以將其填充到合適大小(如2號(hào))的硬質(zhì)膠囊中或在一般壓片機(jī)(參見實(shí)施例B6/7)上用適合的制片成分(如微晶纖維素或乳糖單水合物)進(jìn)行制片。C.對(duì)其中使用高分子量PVP作為粘合劑的的劑型進(jìn)行的物理測(cè)試以及比較試驗(yàn)實(shí)施例C.1片劑I.片芯a)泮托拉唑鎂二水合物 43.04mgb)碳酸鈉 5.55mgc)甘露醇 52.66mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 40.00mge)聚乙烯吡咯烷K90 5.00mgf)純水 7.42mgg)硬脂酸鎂 3.00mg如實(shí)施例B8描述的那樣制備該片芯。
如實(shí)施例B8描述的那樣，用分離包衣和腸溶包衣對(duì)該片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例C.2
片劑I.片芯a)泮托拉唑鈉倍半水合物45.10mgb)碳酸鈉 10.00mgc)甘露醇 42.70mgd)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 50.00mge)PVP 90(聚乙烯吡咯酮)4.00mgf)硬脂酸鈣3.20mg將a)與一些b)、c)和d)混合。將剩余的b)和c)加入到e)的清澈的水溶液中。在流化床上用該溶液制備顆粒。將剩余的d)和f)加入到干燥的顆粒中，該顆粒在合適的壓片機(jī)上壓制。
II.初步分離(中間層)g)HPMC 2910，3cps19.00mgh)PVP 25 0.36mgI)二氧化鈦 0.34mgJ)氧化鐵黃100E 172 0.03mgK)丙二醇 4.28mg每個(gè)預(yù)分離芯的總重量 188mg將g)溶解在水中，加入h)并將其溶解(A)。用合適的攪拌器將i)和j)懸浮在水中(B)。將A和B混合。在加入k)后，在進(jìn)一步加工之前，立即將懸浮液篩分，在此期間，在合適的包衣設(shè)備中將由I獲得的片芯包被一層具有足夠厚度的中間層。
III.包被一層抗胃液的層l)EudragitL30D 14.56mgm)檸檬酸三乙基酯 1.45mg
每個(gè)包被了抗胃液膜的片劑的總重量 204mg將l)用水稀釋，并將m)加入。在加工前對(duì)該分散體進(jìn)行篩分。
在適合的包衣設(shè)備中用獲得的分散體對(duì)預(yù)分離片劑進(jìn)行噴霧。
測(cè)定實(shí)施例B8、B9、B10、B11和B12的片芯中泮托拉唑鎂鹽的釋放，與實(shí)施例C1的片芯中泮托拉唑鎂鹽的釋放進(jìn)行比較。
片芯的崩解按照歐洲藥典描述的方法測(cè)定片芯崩解的。
活性成分的釋放如在美國(guó)藥典描述(USP X X V；儀器2，磷酸緩沖液Ph6.8；100rpm)的方法測(cè)定了活性成分釋放的。
在0.1N的鹽酸中2h以及在磷酸緩沖液Ph6.8；100rpm后測(cè)定了根據(jù)實(shí)施例B15和C2的制劑的釋放。圖2中僅顯示了在磷酸緩沖液中藥物的釋放。
結(jié)果在表1中顯示了崩解結(jié)果，在圖1中顯示了溶解曲線。
表1

令人吃驚地，盡管所有片芯的崩解時(shí)間都不到15分鐘，但其中使用低分子量PVP作為粘合劑的片芯中泮托拉唑鎂鹽的溶解速度比其中使用高分子量PVP的片芯的溶解速度快。
D.使用含有泮托拉唑鈉倍半水合物和泮托拉唑鎂二水合物的劑型進(jìn)行的物理測(cè)試以及比較試驗(yàn)圖2顯示泮托拉唑鎂鹽從片劑中的釋放與泮托拉唑鈉鹽從具有可比較的組成的片劑中的釋放相比時(shí)的差異。含有泮托拉唑鈉鹽作為活性成分(實(shí)施例C2)的劑型顯示在一段短暫的滯后時(shí)間后，活性成分立即全部釋放。令人驚奇的是，含有泮托拉唑鎂鹽的劑型并沒有活性成分釋放的滯后時(shí)間，而是顯示出活性成分在全過程的恒定釋放。
E.臨床研究結(jié)果已研究了在用40mgo.d.(根據(jù)本發(fā)明的劑型)泮托拉唑鎂二水合物治療患有GERD(胃-食逆流疾病)I-III(根據(jù)Siewer改良的Savary/Miller分類)的病人后的治愈情況與相應(yīng)的用40mgo.d.泮托拉唑鈉倍半水合物治療的治愈情況相比較。令人吃驚的是，已發(fā)現(xiàn)在治愈GERD I-III方面，泮托拉唑鎂二水合物制劑優(yōu)于泮托拉唑鈉倍半水合物制劑，其中兩種劑型的安全性相當(dāng)。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的含有泮托拉唑鎂鹽的劑型可以用于治療或預(yù)防所有用吡啶-2基甲基亞硫?；?1H-苯并拉唑類可以治療或避免的疾病。特別是，根據(jù)本發(fā)明的這樣的劑型可以用于治療胃部疾病?？商峒暗呐c本發(fā)明有關(guān)的實(shí)例為治療或預(yù)防良性胃潰瘍、胃-食管反流疾病，Zolligen-Ellison癥狀、十二指腸潰瘍、與幽門螺旋桿菌有關(guān)的十二指腸潰瘍、預(yù)防與NSAID相關(guān)的胃或十二指腸潰瘍以及具有增加危險(xiǎn)的胃十二指腸潰瘍復(fù)合病，該病的病人需要繼續(xù)NSAID治療或結(jié)合抗生素以根治幽門螺旋桿菌。根據(jù)本發(fā)明這樣的劑型含有1-500mg，優(yōu)選5-100mg，特別優(yōu)選5-80mg的泮托拉唑?？商峒暗膶?shí)例為含有泮托拉唑鎂鹽的片劑或膠囊，其中含有相當(dāng)于10、20、40、50、80或100mg的泮托拉唑(游離酸)。日服用劑量(如40mg的活性成分)可以為，如單獨(dú)計(jì)量形式或根據(jù)本發(fā)明的(如20mg活性化合物2次)給藥劑型的多劑量形式。
因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物如人的質(zhì)子泵抑制劑為指征的臨床適應(yīng)癥，其中包括施用治療有效量的泮托拉唑的根據(jù)本發(fā)明的劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，臨床適應(yīng)癥選自良性胃潰瘍、胃-食管反流疾病，Zolligen-Ellison癥狀、十二指腸潰瘍、與幽門螺旋桿菌有關(guān)的十二指腸潰瘍、預(yù)防與NSAID相關(guān)的胃或十二指腸潰瘍以及具有增加危險(xiǎn)的胃十二指腸潰瘍復(fù)合病，該病的病人需要繼續(xù)NSAID治療或結(jié)合抗生素以根治幽門螺旋桿菌。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，臨床適應(yīng)癥為胃-食管反流疾病(GERD)，特別為GERD I-III(根據(jù)Savary/Miller分類，任選根據(jù)更改的Siewert)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型可以與其他的藥物進(jìn)行組合，可以多種組合的形式，也可以固定組合。根據(jù)本發(fā)明的含有泮托拉唑鎂鹽作活性成分的給藥劑型與抗微生物活性化合物組合和與NSAIDS(非固醇抗炎藥)組合特別值得一提。與抗微生物劑，如用于控制微生物幽門螺旋桿菌的組合特別值得一提。
適合的抗微生物的活性化合物(抗幽門螺旋桿菌活性)的實(shí)例描述在EP-A-0282131中?？杀惶峒暗目刂莆⑸镉拈T螺旋桿菌的抗微生物劑例如，鉍鹽[如(四氧合二鋁酸)檸檬酸氧鉍、水楊酸氧鉍、二氫氧化檸檬酸銨鉍鉀(III)、硝酸氧鉍、三(四氧合二鋁酸)二鉍，但特別是β-內(nèi)酰胺抗生素如青霉素(如苯并青霉素、苯氧基甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、疊氮西林、雙氯青霉素、氟氯青霉素、苯唑青霉素、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素甲戊酯、氨芐青霉素、磺唑氨芐青霉素、哌拉西林、氧咪芐西林)，頭孢菌素(如羥氨芐菌素、氯菌素、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢他美、羥氨芐菌素、ceftbuten、頭孢泊肟、頭孢替坦、頭孢唑啉、頭孢氧哌唑、頭孢唑肟、氨噻菌素、頭孢他啶、頭孢羥唑、頭孢吡、頭孢西丁、頭孢地嗪、頭孢磺啶、噻肟三嗪菌素、頭孢替安或頭孢甲肟)或其它的β-內(nèi)酰亞胺抗生素(如氨曲南、氯拉卡比或美羅培南；酶抑制劑如舒巴坦、四環(huán)素類如四環(huán)素、氧四環(huán)素、二甲胺環(huán)素或脫氧環(huán)素，氨基糖苷類如托普霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、氨丁卡那霉素、硫酸乙基西梭霉素、巴龍霉素或奇霉素；amphenicol類如氯霉素或硫霉素，林可霉素類或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如氯林可霉素、林可霉素、紅霉素、甲紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或氮紅霉素，多肽抗菌素如粘菌素、多粘菌素B、太古霉素或萬古霉素，回旋酶抑制劑如諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙氟沙星、吡哌酸、依諾沙星、萘哌酸、培氟沙星、氟羅沙星或氧氟沙星，硝基咪唑類如甲硝噠唑，或其它的抗菌素如磷霉素或梭鏈孢酸。特別值得提到的是施用泮托拉唑鎂鹽結(jié)合多種抗微生物活性化合物，如與鉍鹽和/或四環(huán)素類與甲硝噠唑的組合，或，阿莫西林或甲紅霉素與甲硝噠唑和阿莫西林與甲紅霉素的組合。
權(quán)利要求
1.用于口服的泮托拉唑鎂鹽的劑型，其包括治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，它是片劑或丸劑形式的固體劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，它是包括在中性或堿性條件下可溶解的腸溶包衣層和至少一層中間層(次包衣層)的延遲釋放的劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中泮托拉唑鎂鹽為泮托拉唑鎂二水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，它是可抗胃液的丸劑或片劑形式的可口服給藥的藥物，其中每一丸劑或片劑由芯、包圍芯的惰性的水溶性的中間層和抗胃液的外層組成，在芯中活性化合物或其生理上可耐受鹽與粘合劑、填充料和任選地選自其它的片劑輔料和堿性的生理上可耐受的無機(jī)化合物混合，其中所述活性化合物為泮托拉唑鎂二水合物，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素，并且任選地，所述填充料為甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的片劑形式的劑型，其中聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素為粘合劑，甘露醇為所述的填充料。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的丸劑形式的劑型，其中聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素為所述的粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其中藥學(xué)上可耐受的堿金屬、堿土金屬或土金屬的弱酸鹽或藥學(xué)上耐受的堿土金屬或土金屬的氫氧化物或氧化物是所述的堿性的生理上可耐受的無機(jī)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的劑型，其中碳酸鈉是所述的堿性的生理上可耐受的無機(jī)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，包括作為粘合劑的低分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及一種或多種其它合適的藥物賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中低分子量的聚乙烯吡咯烷酮具有低于70000的平均分子量。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中低分子量的聚乙烯吡咯烷酮具有低于60000的平均分子量。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中低分子量的聚乙烯吡咯烷酮具有低于40000的平均分子量。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，包括泮托拉唑鎂鹽和在堿性丸劑或片芯中的聚乙烯吡咯烷酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，包括至少一層次包衣(中間層)和可在小腸中溶解的腸溶包衣外層。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，為片劑，包括作為片芯的賦形劑的碳酸鈉、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，為片劑，包括作為片芯的賦形劑的碳酸鈉、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鈣。
18.泮托拉唑鎂鹽的丸劑或片劑形式的口服劑型，包括在堿性丸劑或片芯中的治療有效量的泮托拉唑鎂鹽和一種或多種其它藥物賦形劑、至少一層次包衣層(中間層)和可在小腸中溶解的外腸溶包衣層。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，它含有5-100mg的泮托拉唑鎂鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的劑型，它含有的泮托拉唑鎂鹽的量對(duì)應(yīng)于10、20、40、50、80和100mg的泮托拉唑(游離酸)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的劑型，它含有的泮托拉唑鎂鹽的量對(duì)應(yīng)于80mg的泮托拉唑(游離酸)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，為丸劑，包括丸芯、中間層和腸溶包衣層，其中所述丸芯由起始丸、泮托拉唑鎂鹽二水合物、淀粉和任選的其它賦形劑形成。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的劑型，其中淀粉為預(yù)膠化的淀粉。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的劑型，其中粘合劑、堿性的生理上可耐受的無機(jī)化合物和潤(rùn)濕劑作為添加的賦形劑存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的劑型，其中存在PVP、十二烷基硫酸鈉和碳酸鈉。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的劑型，為丸劑，包括丸芯、中間層和腸溶包衣層，其中所述丸芯由蔗糖起始丸、泮托拉唑鎂二水合物、碳酸鈉、PVP25、預(yù)膠化的淀粉和十二烷基硫酸鈉形成，所述中間層由HPMC、PVP25、二氧化鈦和氧化鐵黃形成，所述腸溶包衣層由Eudragit L30D和檸檬酸三乙基酯形成。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，為片劑，包括片芯、中間層和腸溶包衣層，其中所述片芯包括泮托拉唑鎂二水合物、碳酸鈉、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、PVP90(聚乙烯吡咯酮)、硬脂酸鈣，所述中間層由HPMC、PVP25、二氧化鈦、氧化鐵黃和丙二醇形成，所述腸溶包衣層由Eudragit L30D和檸檬酸三乙基酯形成。
28.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物如人的以質(zhì)子泵抑制劑為指征的臨床適應(yīng)癥的方法，它包括施用根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的劑型形式的治療有效量的泮托拉唑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的治療方法，所述的臨床適應(yīng)癥選自良性胃潰瘍、胃-食管反流疾病，Zolligen-Ellison綜合征、十二指腸潰瘍、與幽門螺旋桿菌有關(guān)的十二指腸潰瘍、在具有增加的胃十二指腸潰瘍復(fù)合病危險(xiǎn)的需要持續(xù)NSAID治療的病人中預(yù)防與NSAID相關(guān)的胃或十二指腸潰瘍或以及使用抗生素以根治幽門螺旋桿菌的結(jié)合治療。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述的臨床適應(yīng)癥為胃-食管反流疾病(GERD)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述的臨床適應(yīng)癥為GERDI至III(根據(jù)Savary/Miller分類)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的方法，其中所述劑型為根據(jù)權(quán)利要求26的劑型。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的有效量的泮托拉唑鎂對(duì)應(yīng)于40或80mg的泮托拉唑(游離酸)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述治療為每日一次的治療。
35.制備丸劑形式的根據(jù)權(quán)利要求1的劑型的方法，通過將在PVP水溶液中的泮托拉唑鎂鹽、淀粉和任選地其它的賦形劑的懸浮液噴霧到起始丸上，將得到的丸干燥，并且用次包衣和腸溶包衣對(duì)其包衣而進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的制備方法，其中所述淀粉為預(yù)膠化的淀粉。
37.制備丸劑形式的根據(jù)權(quán)利要求1的劑型的方法，通過將在PVP水溶液中的泮托拉唑鎂鹽、碳酸鈉、預(yù)膠化的淀粉和十二烷基硫酸鈉的懸浮液噴霧到起始丸上，將得到的丸干燥，并且用次包衣和腸溶包衣對(duì)其包衣，與適用的滑動(dòng)劑混合，并填充到膠囊中而進(jìn)行。
全文摘要
描述了用于口服的含有泮托拉唑鎂鹽的劑型。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1784227SQ200480012129
公開日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月8日
發(fā)明者R·迪特里希, I·安斯泰特-克萊因, M·施勒, H·尼, M·哈特曼, S·謝菲爾-普羅伊斯 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司