2-取代-5-苯基呋喃類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)治療領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其在制備B-Raf激酶抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為高效的B-Raf激酶抑制劑可用于治療腫瘤疾病。
【專利說明】2-取代-5-苯基呋喃類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)治療領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其在制備B-Raf激酶抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為高效的B-Raf激酶抑制劑可用于治療腫瘤疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年增高，因其惡性程度高，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對(duì)常規(guī)放療有較強(qiáng)抗性，所以在臨床治療上頗為棘手。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因、多階段的過程，可能是因?yàn)榧?xì)胞周期失調(diào)，也可能是由于細(xì)胞凋亡過程異常。在這個(gè)過程中，原癌基因Raf的表達(dá)產(chǎn)物Raf激酶起著關(guān)鍵作用。
[0003]Raf蛋白的功能主要表現(xiàn)為參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，抑制細(xì)胞凋亡，直接或間接活化轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖。已知Raf激酶家族有三個(gè)成員:A-Raf、B_Raf和C-Raf。Raf家族的所有蛋白均參與了 Raf-MEK-ERK(經(jīng)典的有絲分裂原激活蛋白激酶通路)這一高度保守的細(xì)胞因子或生長因子激活的蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。但是，這些蛋白的活性不同，分布不同，受調(diào)控的方式也不同。
[0004]在人類腫瘤中，大約7%是由于發(fā)生B-Raf突變引起的。其中，黑色素瘤為最高，近50-70%發(fā)生突變，其它如卵巢瘤為35%，甲狀腺瘤為30%和結(jié)腸直腸瘤為10%。絕大部分突變發(fā)生在B-Raf激活區(qū)或其附近，而B-Raf蛋白第600位的纈氨酸突變?yōu)楣劝彼?B_RafV6°°E)占了 90%。和野生型B-Raf激酶相比，B-RafV6°°E突變體活性極強(qiáng)(在體外其激酶活性約為正常B-Raf的500倍)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)表明，B-RafV600E突變體在腫瘤細(xì)胞中ERK (胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)活性持續(xù)性較高，而B`-Raf野生型腫瘤細(xì)胞中ERK活性較低，這說明B_RafV6°°E突變持續(xù)性激活了 ERK信號(hào)，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，凋亡抵抗。臨床研究也顯示皮膚黑色素瘤B-RafV600E突變患者，預(yù)后較差，生存期更短。B-RafV6°°E特異性抑制劑對(duì)黑色素瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺傷作用，而且對(duì)野生型細(xì)胞增殖影響不大，這意味著B-Rafv6-特異性抑制劑能選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，毒性小、安全性更高。因此，B-RafV600E是腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。
[0005]近幾年，國外多個(gè)大的制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都在開展對(duì)B-Raf抑制劑的研究。拜耳公司發(fā)現(xiàn)的Sorafenib是一個(gè)Raf廣譜抑制劑，目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于肝癌和腎癌；RAF-265.PLX-4032和XL-281等主要作用于B-Raf蛋白激酶的抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。目前抑制特異性最好的抑制劑是耶魯?shù)却髮W(xué)的研究者在今年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新B-RafV6°°E特異性抑制劑，其對(duì)B-Rafv_的抑制性也僅為其對(duì)野生型B-Raf的10倍左右。因此，這些抑制劑的生物利用度較差或者對(duì)B_RafV6°°E選擇性不高，都極大地限制了它們?cè)谥委煻喾N腫瘤上的應(yīng)用。例如Sorafenib雖然對(duì)肝癌和腎癌有良好效果，但是對(duì)黑色素瘤卻沒有效果，主要原因是在黑色素瘤細(xì)胞中不能達(dá)到有效濃度從而抑制B-RafV6_活性。
[0006]另外，雖然許多研究已報(bào)道B-RafV6°°E突變?cè)诙喾N腫瘤發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用，但是其引起腫瘤細(xì)胞癌變的特有信號(hào)通路尚處于初步研究階段，具體機(jī)理還不是很清楚，新的B-Rafv_E特異性抑制劑可以用以研究黑色素瘤發(fā)病機(jī)理，在未來臨床應(yīng)用上對(duì)腫瘤的診斷與治療又具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。
[0007]因此，尋找新的B-RafV6_特異性抑制劑具有重要的臨床意義和應(yīng)用前景。
[0008]我們通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選策略得到了一類結(jié)構(gòu)特異的2-取代-5-苯基呋喃類化合物，通過進(jìn)一步對(duì)這些化合物的藥物化學(xué)研究和結(jié)構(gòu)改造，這類化合物可為B-Raf和B-Rafv6-特異性抑制劑提供新的先導(dǎo)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]發(fā)明目的
[0010]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明提供的化合物的制備方法。
[0012]本發(fā)明再一個(gè)目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為B-Raf激酶抑制劑的應(yīng)用，以及在制備治療或預(yù)防腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0013]本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供包含通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種的藥物組合物。
[0014]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種治療或預(yù)防腫瘤疾病的方法。
[0015]技術(shù)方案
[0016]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了下述通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， 所述取代基Ra為鹵素、用1-3個(gè)鹵素取代或未取代的C1-C3直鏈或支鏈的烷基、苯基、嗎啉基、-R3COOR6 或-R3CONR6R7 ；以及 所述取代基Rb為鹵素、用1-3個(gè)鹵素取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、用1-3個(gè)鹵素取代或未取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷氧基、用1-3個(gè)羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、氰基、硝基、-COOR6, -OR6、-NR6R7, -COR6、-NR6COR7, -N(R6) SO2R7, -R3COR6, -R3SO2R6,-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R'-R3CONR6R'-R3OR6 或-R3NR6R7,或者任意兩個(gè)取代基Rb可以和苯環(huán)上與其相鄰的碳原子一起連接成形成1，3- 二氧雜戊環(huán)或苯環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-1表示的化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-2表示的化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-3表示的化合物:
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-4表示的化合
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-5表示的化合物:
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-6表示的化合物:



11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-7表示的化合物:


12.根據(jù)權(quán)利要求5~11中任一項(xiàng)所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、嗎啉基或-CH2COOH ；以及 RB1、RB2、RB3、RB4和Rb5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、用1-3個(gè)鹵素取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、用1-3個(gè)鹵素取代或未取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N (R6) SO2R'-SO2NR6R7 或-R3COR6,或者 Rb2 和 Rb3 可以和苯環(huán)上與其相鄰的碳原子一起連接成1，3- 二氧雜戍環(huán)或苯環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物選自下列化合物:
14.一種權(quán)利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物的制備方法，該方法如以下反應(yīng)式所示:
15.權(quán)利要求f13中任一項(xiàng)所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為B-Raf激酶抑制劑的用途或在制備用于治療或預(yù)防腫瘤疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，所述腫瘤疾病包括黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌和間皮瘤。
17.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自權(quán)利要求廣13中任一項(xiàng)所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種，以及任選地藥劑學(xué)上允許的賦形劑。
18.—種B-Raf激酶抑制劑，其包含治療有效量的選自權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種`。
【文檔編號(hào)】C07D307/52GK103509009SQ201210209023
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月21日
【發(fā)明者】羅成, 柳紅, 陳奕, 孔祥謙, 栗增, 馮恩光, 劉世恩, 陳先杰, 朱維良, 丁健, 蔣華良 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所