專利名稱：Pim激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及PIM激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
PIM激酶是三個同系絲氨酸/蘇氨酸激酶，同屬鈣調(diào)蛋白依賴型蛋白激酶(CAMK) 一族。研究證明，PM激酶在造血組織中有著廣泛的表達(dá)(J. Biol. Chem.，280，14168-14 176，2005;Blood, 105，4477-4483，2005)，并且對細(xì)胞生存和擴(kuò)散有著重要的作用，并在人體癌癥腫瘤中以及炎癥狀態(tài)下有過度表達(dá)(J. Exp. Med.，201，259-266，2005;Biochem. Soc. Trans.，32，315-319，2004)。因此，PM激酶被越來越多的用于研究治療腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物的祀標(biāo)。PIM-I (Provirus Integrationof Maloneyl)基因是莫洛尼鼠白血病病毒誘導(dǎo)的T細(xì)胞淋巴瘤中原病毒頻繁插入的部位，PIM-I激酶也因此而得名 (Cell, 37，141—150，1984)。此后發(fā)現(xiàn)，編碼 PIM-2 (Provirus Integration of Maloney2) 的基因也有同樣的弱點(diǎn)(J. Clin. Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3 最初名為 KID-1 (Kinase Induced by Depolarizationl),后因其蛋白序列與PIM-1高度一致(71%氨基酸重復(fù)度)而更名(Nature, 428，332-337，2005;Cell, 56，673-682，1989)。PM_1，2，3 在很多血液腫瘤中有過度表達(dá)(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PM-I被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌發(fā)展過程中會有更多表達(dá)(J. Clin. Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人體慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表達(dá)會有增加(Leuk. Lymph.，45，951-955，2004)，而PM-3 的異常表達(dá)則被認(rèn)為對肝纖維瘤(Int. J. Cancer, 114，209-218，2005)和胰腺癌(Cancer Res.，66，6741-6747，2006)的發(fā)展和擴(kuò)散起了重要的作用。
PM-1，2，3通常對生長因子和細(xì)胞因子的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，因而對造血細(xì)胞的生存和擴(kuò)散產(chǎn)生作用。剔除PM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但個子較小，而且在造血細(xì)胞擴(kuò)散過程中對生長因子的反應(yīng)也有所減弱。如果只剔除三種PM中的一種，對小鼠沒有明顯的影響，可見三種P頂?shù)墓δ苡兴丿B(Cel 1，56，673-682，1989)。PM激酶的作用底物包括調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的Bcl-2族成員BAD (FEBS Letters, 571，43-49，2004)， 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的 p21 (Biochim. Biophys. Acta, 1593,45-55,2002)，CDC25A， C-TA, (J. Biol. Chem. , 279, 48319-48328, 2004),以及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的 4ΕΒΡ1 (Blood, 105，4477-4483，2005)。PM激酶的這些作用顯示其有防止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生長和擴(kuò)散的功能。因此，PM激酶在腫瘤中的過度表達(dá)對癌細(xì)胞的存活于擴(kuò)散起了作用。所以，抑制腫瘤中過度表達(dá)PIM激酶是治療癌癥的有效方法。除了治療癌癥以外，PM激酶抑制劑也可用于治療自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應(yīng) (Immunology, 116, 82-88，2005)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究PIM激酶抑制劑新化合物，設(shè)計制備治療癌
本發(fā)明式I化合物為吡啶類化合物結(jié)構(gòu)的PIM激酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了式I化合物的異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和鹽。
上述式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m,定義如下
權(quán)利要求
1. PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式為以下式I
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括式I化合物的異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物1;2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物2；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羥乙基)_哌啶-I-?；鵠_吡啶-3-基}_酰胺化合物32- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥甲基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物4 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羥乙基)_哌啶-I-?；鵠_吡啶-3-基}_酰胺化合物52-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4- 二羥基-四氫吡咯_1_酰基)_吡啶-3-基]-酰胺化合物63-(3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}-吡啶-4-?；?-3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-8-甲酸叔丁酯化合物7 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N- (3-羥基-金剛烷_1_基)-異煙酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[ (3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氫吡咯-I-甲酸叔丁酯化合物11 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N-四氫吡咯-3-基甲基-異煙酰胺化合物12 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N- ((IR, 3S) -3羥基-環(huán)戊基)-異煙酰胺化合物13[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}_吡啶-4-酰基)_哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯化合物14 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-(四氫吡喃-4-基)-異煙酰胺化合物16 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-異煙酰胺化合物17 ；[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}_吡啶-4-?；?-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯化合物18 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-I-?；?_吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-環(huán)己砜基-吡啶-3-基)-酰胺化合物20 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙烷-I-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物24 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；2-異丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物27 ；2-嗎啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物28 ；2-環(huán)己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物29 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；··2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合·物39 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·42；·(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑4-甲酰胺化合物·43；·(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物·44；·2·-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；·3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；·4-(3- [2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羥基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(2，6- 二甲基-哌啶-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；·2·-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷_3_羥基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物·51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [2-甲基-4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4-[I- (2-羥乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物572-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-羥基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物60 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-環(huán)己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺化合物61 ；·2-(2,6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(嗎啉-4-?；?_吡啶-3基]-酰胺化合物·62 ；·3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-?；鵠-氨基} -N-(四氫吡喃-4-基)-異煙酰胺化合物63 ；·3-{[2- (2, 6- 二氟苯基)-批唳-2-?；鵠-氨基} -N-氧雜環(huán)丁燒-3-基-異煙酰胺化合物64 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物65··3·-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (4-羥基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物66 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物·67 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (5-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉_2_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物68 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物69·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物71 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；·5- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺化合物73 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；·5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·76 ；·5-氨基-N- (4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；·4-(3- (2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)環(huán)己甲酸乙酯化合物78 ；·6N-(4-(4-甲酰胺基環(huán)己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.4-(3-(2-(2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)環(huán)己甲酸化合物80 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-( 二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物90 ；(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物92 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.95 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物.99 ；.3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2,6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環(huán)_4_)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物106 ；3-(3-(5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶_4_氧基)丙氨基甲酸叔丁酯化合物1075-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環(huán)_4_)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物108 ；2-(3-(5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯化合物 109 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物113 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑4-甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲?；?N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物118 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物119 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物2 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N- (3-羥基-金剛烷_1_基)-異煙酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N-四氫吡咯-3-基甲基-異煙酰胺化合物12 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-氨基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)_吡啶_3基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.36 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物.39 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；.3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；.4-(3-[2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羥基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(2，6-二甲基-哌啶_4_羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-羥基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物.51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-羥乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物57.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物.67 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_酰基)-吡啶-3基]-酰胺化合物71 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；.5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.76 ；.5-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；N-(4-(4-甲酰胺基環(huán)己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物95 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物99 ；3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲?；?N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物·118；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物51 ；(S)-2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；(R) -5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物76 ；5-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物83 ；6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88·2-(2, 6-二氟苯基)-N-(4-((3S，5R)-5-羥甲基吡咯皖-3-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；·N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·95 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物·99 ；·3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·103；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·104；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物110·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;·5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物·115 ；上式中，X，Y, Z, J1, J2，R22如上述定義；(一)制備式I中的E取代基為巰基或砜基的化合物帶有或不帶有保護(hù)基團(tuán)的BI I當(dāng)量在二異丙基乙基胺3當(dāng)量存在時，與4-氯-3-硝基吡啶Al當(dāng)量，在溶劑二氧六環(huán)中加熱，40° C下反應(yīng)1-16小時，生成硫醚中間體Cl ;C1I當(dāng)量與Na2S2O4 3當(dāng)量，在飽和NaHCO3溶液3當(dāng)量存在時，在溶劑甲醇中加熱，35°C條件下反應(yīng)1-10小時后還原成胺基吡啶Dl ;帶有或不帶有保護(hù)基團(tuán)的芳香羧酸E I當(dāng)量，在偶合試劑苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯1-1. 5當(dāng)量，二異丙基乙基胺3當(dāng)量存在下，在溶劑，DMF中加熱，40° C與胺Dl I當(dāng)量反應(yīng)O. 5-8小時，生成硫醚K ;當(dāng)K中沒有保護(hù)基團(tuán)，則K即為式I中E取代基為砜基的硫醚化合物；當(dāng)K帶有保護(hù)基團(tuán)叔丁氧基甲酸酯，再除去保護(hù)基團(tuán)■ 與10到100當(dāng)量的三氟醋酸及等體積的二氯甲烷在室溫25° C混合后攪拌1-16小時，然后在室溫25。C下減壓蒸餾除去溶劑后得到式I中的硫醚化合物K ；硫醚化合物K I當(dāng)量與間氯過氧苯甲酸2. 2當(dāng)量，在溶劑CH2Cl2中，在室溫25° C下氧化后生成硫砜產(chǎn)物J ;當(dāng)J中沒有保護(hù)基團(tuán)，則J即為式I中E取代基為砜基的硫砜化合·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119；·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物120·5-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
6.如權(quán)利要求I所述PIM激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟:
7.如權(quán)利要求I所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求2所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求3所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求4所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求5所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防過敏性反應(yīng)疾病藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防抗器官移植排斥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為PIM激酶抑制劑作為活性成分與藥用載體組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種PIM激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式為以下通式I化合物本發(fā)明還提供了式I化合物的異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和鹽。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如權(quán)利要求1所述定義。經(jīng)PIM激酶生物化學(xué)活性測試法測試，本發(fā)明化合物(1-122)對PIM-1激酶的活性有明顯的抑制作用。在3微摩爾濃度下對PIM-1激酶的活性抑制率都超過了50%，最高的達(dá)到了100%。所有優(yōu)選化合物對PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相當(dāng)?shù)囊种谱饔?。在化合物濃度?微摩爾時，對PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高都達(dá)到100%。因此，本發(fā)明的PIM激酶抑制劑可以用于制備治療或預(yù)防癌癥、自身免疫性疾病、過敏性反應(yīng)疾病或抗器官移植排斥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。有較大的臨床應(yīng)用價值。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號C07D405/14GK102924445SQ20121027172
公開日2013年2月13日 申請日期2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者葛羽 申請人:上海吉鎧醫(yī)藥科技有限公司