專利名稱：3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-甲酸的實(shí)用合成方法。
背景技術(shù)：
3-溴吡唑啉[1，5-α ]吡嘧啶_2_甲酸是合成3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶_2_胺的關(guān)鍵中間體，其可以在三乙胺的存在下與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)反應(yīng)然后經(jīng)酸處理脫除Boc(叔氧羰基)而生成3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-胺。通過3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶-2-胺的氨基與各種不同的羧酸偶聯(lián)能生成各種不同的酰胺，而這些酰胺具有很高的鉀離子調(diào)解活性，能調(diào)解鉀離子通過細(xì)胞膜的數(shù)量和速率(US2012122888A1)。而位于3位的溴原子，也是一個(gè)高活性的反應(yīng)位點(diǎn)，可以和一些片段或中間體發(fā)生過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)如 Buchwald-Hartwig 反應(yīng)，Heck 反應(yīng)，Sonogashira 反應(yīng)，Still 反應(yīng)和 Suzuki反應(yīng)從而達(dá)到延長碳鏈，結(jié)構(gòu)修飾等目的。正因?yàn)?-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-胺具有如此優(yōu)越的可修飾特性，其在有機(jī)合成界尤其是藥物化學(xué)界弓I起了廣泛的關(guān)注。從3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-胺出發(fā)，合成具有特定結(jié)構(gòu)的分子，然后通過此分子的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行SAR (構(gòu)效關(guān)系)的研究以其得到高效的藥物候選分子的研究開發(fā)工作也正有序的展開，也取得了非常重要的的成果(US2012122888A1)。 目前3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶_2_甲酸的合成方法是3_氨基_4_溴吡唑-5-羧酸酯與3-二甲氨基丙烯醛在微波下通過縮合反應(yīng)生成3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-酸的酯，然后再通過水解得到3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸。該方法存在以下問題:(I)原料3-氨基-4-溴吡唑-5-羧酸酯是一個(gè)非商業(yè)化的試劑，制備此原料合成路線長，成本高；(2)此縮合反應(yīng)需要在微波條件下進(jìn)行，不能較大規(guī)模生產(chǎn)；(3)該工藝收率較低，一般只有45%左右。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供3-溴吡唑啉[1，5_α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝。反應(yīng)原理是:5_氨基-吡唑-3-甲酸乙酯為原料經(jīng)過與1，1，3，3-四甲氧基丙烷縮合得到吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸乙酯，和NBS反應(yīng)得到3_溴吡唑啉[1，5_ α ]吡嘧啶-2-酸乙酯，最后在氫氧化鈉水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-2-酸。反應(yīng)式如下:
權(quán)利要求
1.3-溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝，其特征在于反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝，其特征在于步驟(I)為縮合反應(yīng)，反應(yīng)物為5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯和1，I, 3，3-四甲氧基丙烷，反應(yīng)溶劑為2Μ鹽酸，反應(yīng)溫度為70°C，反應(yīng)時(shí)間10分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝，其特征在于步驟(2)為芳香雜環(huán)的溴代反應(yīng)，所用試劑為N-溴代丁二酰亞胺，反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)時(shí)間為室溫?cái)嚢柽^夜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1、3_溴吡唑啉[1，5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝，其特征在于步驟(3)為酯的水解反應(yīng)，反應(yīng)溶液為2Μ氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為過夜。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工藝，其特征在于5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯為原料經(jīng)過與1,1,3,3-四甲氧基丙烷縮合得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,和NBS反應(yīng)得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,最后在氫氧化鈉水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。本發(fā)明合成路線簡潔,工藝選擇合理,原料成本低,原料簡單易得,操作和后處理方便,總收率高,不使用劇毒試劑,易于放大,可用于大規(guī)模生產(chǎn)。解決了現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝中原料昂貴難得收率低,需要微波條件,操作復(fù)雜,后處理困難,不易放大等缺點(diǎn)。
文檔編號C07D487/04GK103073549SQ20121032809
公開日2013年5月1日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 左兵, 徐煒政 申請人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司