專(zhuān)利名稱(chēng)：一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的應(yīng)用非常廣泛，可用于鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗藥物成癮藥等藥物的合成。例如李潤(rùn)濤等(中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN200610086917. 3 )介紹的螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物具有一定的鎮(zhèn)痛療效；Anneke Hackling等(Anneke Hackling, RobinGhosh, Sylvie Perachon et. al. J. Med. Chem. 2003，46，3883-3899.)介紹的漠化 8_ (2-甲氧基)苯基-5，8-二氮雜-螺[4. 5]葵烷是合成具有抗藥物成癮作用的多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑BP897 (4-[4- (2-甲氧基-苯基)-哌嗪基]-丁基_2_萘甲酰胺)的重要中間體；螺環(huán)哌嗪類(lèi)季銨鹽類(lèi)化合物還是合成具有抗抑郁和抗焦慮作用的丁螺環(huán)酮類(lèi)化合物的重要中間體。目前，國(guó)內(nèi)外螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物合成方法的報(bào)道非常少，例如JacekCybulski 等(Jacek Cybulski, Zdzislaw Chilmonczyk, Wieslaw Szelejewski. Arch.Pharm. 1992，325，313-315.)報(bào)道的合成方法是以摩爾比為I: I. 05的I-(2-喹啉)哌嗪和1，4- 二溴丁烷為原料，碳酸鉀為縛酸劑在乙醇溶液中反應(yīng)，產(chǎn)物收率為90. 5%。該法雖然收率較高，但是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、后處理比較繁瑣；Wieslaw Malinka等(Wieslaw Malinka, MariaSieklucka-Dziuba, Grazyna Rajtar et al. Il Farmaco. 1999，54，390-401.)報(bào)道的合成方法收率更低、耗時(shí)更長(zhǎng)、后處理更加繁瑣，需要柱層析分離，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。微波輻射應(yīng)用于有機(jī)合成已有很多年了，不僅可以得到較好的反應(yīng)產(chǎn)率，而且具有節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，作為實(shí)現(xiàn)綠色化工的手段之一，受到人們的廣泛重視。目前，國(guó)內(nèi)外還未有采用微波輻射的方法合成螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的報(bào)道，由于螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化 合物具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值和巨大的商業(yè)價(jià)值，發(fā)明新的有效的螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的制備方法是非常有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、后處理繁瑣等不足，而提供一種操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、收率高、后處理方便的螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)完成的，反應(yīng)式為
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R1-{-CH27-^NH I X-A-B-C-Y -^ R1~(-CHi-)~^ χ~一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，以摩爾比為1:廣2的取代芳基哌嗪和二鹵代烴為主要原料，加入堿作為縛酸劑，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在常規(guī)溶劑中微波輻射條件下進(jìn)行反應(yīng)，微波輻射功率為10(Tl000W，微波反應(yīng)時(shí)間為f40min。
權(quán)利要求
1.一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于以摩爾比為I : I 2的取代芳基哌嗪和二鹵代烴為主要原料，加入堿作為縛酸劑，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在常規(guī)溶劑中微波輻射條件下進(jìn)行反應(yīng)，微波輻射功率為100 1000 W，微波反應(yīng)時(shí)間為I 40 min0
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的取代芳基哌嗪為
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的二齒代經(jīng)為X-A-B-C-Y ,其中A、B和C為獨(dú)立的-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2'-CH(CH3)- ； X 和 Y 為鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、I-丙醇、2-甲氧基丙醇、I-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、I-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2，2-二甲基-I-丙醇、環(huán)己醇、苯甲醚、苯甲醇、二乙二醇單甲醚、氯苯、2- 丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚或三乙二醇二甲醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的堿為氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氨水或三乙胺中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚醚類(lèi)、環(huán)狀冠醚類(lèi)、季銨鹽類(lèi)、叔胺類(lèi)、季銨堿類(lèi)和季膦鹽類(lèi)催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的溶劑為乙醇、二乙二醇單甲醚、乙腈中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，其特征在于其中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為 PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、TEBA, TBAB、四丁基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基溴化銨、18冠6、15冠5、環(huán)糊精中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種螺環(huán)哌嗪季銨鹽類(lèi)化合物的微波合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。以摩爾比為1:1~2的取代芳基哌嗪和二鹵代烴為主要原料，在常規(guī)溶劑中微波輻射條件下進(jìn)行反應(yīng)，微波輻射功率為100~1000W，微波反應(yīng)時(shí)間為1~40min。本發(fā)明方法采用微波加熱方法得到目標(biāo)產(chǎn)物，微波作用時(shí)輻射功率的選擇與時(shí)間呈反比，與傳統(tǒng)方法相比，它具有加熱速度快，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)收率高，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理方便等優(yōu)點(diǎn)，是一種高效、節(jié)能的綠色合成方法。
文檔編號(hào)C07D487/10GK102898428SQ20121035086
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者徐崇福, 鄭黃利, 富利祥, 宋蘊(yùn)麗, 趙萌萌 申請(qǐng)人:常州大學(xué)