專利名稱：一種順鉑配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種順鉬配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
順式-二胺二氯鉬，簡稱順鉬(⑶DP)是一種具有抗癌活性的金屬配合物，由B. Rosenborg等人在1965年首次發(fā)現(xiàn)。順鉬具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用、且無交叉耐藥性等特點，因此順鉬是聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。目前，順鉬對治療生殖系統(tǒng)腫瘤、頭頸部癌、膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤等具有良好效果。順鉬口服無效，臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。但是靜脈注射后，順鉬迅速溶于血漿中并分布全身，尤其是肝、腎、大小腸及皮膚中，導(dǎo)致其毒副作用大，會引起腎毒性、骨髓抑制及胃腸道副作用等。同時，順鉬在血液中的半衰期短，達(dá)到病灶部位的比例很低，藥效較差。 為了延長藥物在血液中的半衰期，并減少藥物與蛋白間的非特異性吸附作用，從而提高順鉬藥效，研究人員經(jīng)常采用高分子材料作為藥物輸送的載體。近期迅速發(fā)展起來的有微米和納米尺度的高分子載體，如膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可以使藥物分子有效的分散于載體中，然后利用載體的各種響應(yīng)方式，實現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。腫瘤細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境主要表現(xiàn)為“三低一高”，即低氧、低糖、低PH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值,晚期內(nèi)涵體和溶酶體的pH值可低至5. OCAdvanced FunctionalMaterials, 19 (22) :3580 3589)，而且腫瘤部位具有血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失等特點，會造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因此，納米至微米尺寸的藥物載體具有顯著的EPR效應(yīng)，即“增強的滲透和滯留效應(yīng)”。利用EPR效應(yīng)這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時減小非病灶部位的毒副作用。研究者利用聚合物載體擔(dān)載藥物的方式開發(fā)了順鉬制劑，但目前還沒有上市的產(chǎn)品。其中，研究最為深入的是Kataoka等人，他們制備得到的聚乙二醇_b_聚谷氨酸復(fù)合順鉬膠束(NC-6004)，已進(jìn)入臨床二期研究。但所得膠束是由聚氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)作用形成的，得到的復(fù)合物經(jīng)凍干后形成的凍干粉難以復(fù)溶。Stenzel等利用“巰基-炔基”和“巰基-烯基” Click反應(yīng)在聚合物側(cè)鏈引入巰基乙酸和巰基丁二酸，得到了復(fù)合物(Biomacromolecules 12 (5) : 1738-1751),該復(fù)合物具有良好的溶解性，但是其作為載體的聚合物生物相容性差，無法降解，限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種順鉬配合物及其制備方法，制備得到的順鉬配合物具有良好的生物相容性及溶解性。本發(fā)明提供了一種順鉬配合物，由順鉬和具有式(I )結(jié)構(gòu)的聚合物配合而成
權(quán)利要求
1.一種順鉬配合物，其特征在于，由順鉬和具有式(I )結(jié)構(gòu)的聚合物配合而成
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順鉬配合物，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物中羧基與順鉬中Pt的摩爾比為5 20 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順鉬配合物，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物中羧基與順鉬中Pt的摩爾比為8 16 :1。
4.一種順鉬配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 將順鉬與具有式(I )結(jié)構(gòu)的聚合物混合，發(fā)生配合反應(yīng)，得到順鉬配合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物中羧基與順鉬中Pt的摩爾比為5 20 :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物中羧基與順鉬中Pt的摩爾比為8 16 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述配合反應(yīng)為在水性介質(zhì)中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述水性介質(zhì)選自雙蒸水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液和體液中的任意一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物按照以下方法制備 A)將具有式(II)結(jié)構(gòu)的單體和式(III)結(jié)構(gòu)的單體與引發(fā)劑混合，進(jìn)行無規(guī)共聚反應(yīng)，得到具有式(IV)結(jié)構(gòu)的聚合物，所述引發(fā)劑具有式(V)結(jié)構(gòu)； B)將具有式(IV)結(jié)構(gòu)的聚合物進(jìn)行脫保護(hù)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑選自正丁胺、正己胺和正辛胺中的任意一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明以順鉑和具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的聚合物為原料，制備得到順鉑配合物。其中，具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的聚合物分子內(nèi)含有聚(L-谷氨酸-co-L-賴氨酸)鏈段，使得制備的順鉑配合物具有良好的生物相容性，可降解；同時，其聚(L-谷氨酸-co-L-賴氨酸)鏈段還可保護(hù)順鉑配合物在水性介質(zhì)中，免受血液循環(huán)系統(tǒng)的影響，使其具有良好的穩(wěn)定性；并且本發(fā)明提供的順鉑配合物，其支鏈末端含有氨基，因而具有良好的溶解性。另外，本發(fā)明制備的順鉑配合物含有羧基，其具有良好的pH值敏感性，在較低的pH值環(huán)境中，羧基趨于去質(zhì)子化，有利于促進(jìn)藥物的釋放，提高藥物的療效。
文檔編號A61K33/24GK102895669SQ20121043062
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月1日
發(fā)明者湯朝暉, 黃月, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所