專利名稱：一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醋酸群勃龍的合成方法，尤其涉及一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法。
背景技術(shù)：
醋酸群勃龍是一種蛋白同化激素，由于其對瘋牛病具有預(yù)防作用，這使醋酸群勃龍的需求量不斷增大。但醋酸群勃龍的合成路線較長，有些反應(yīng)收率極低，使最終產(chǎn)品結(jié)晶的獲得十分困難。傳統(tǒng)醋酸群勃龍的生產(chǎn)工藝以4. 9 (11)-二烯雄甾3-17-二酮為原料，以對甲苯磺酸為催化劑，對3-位羰基進(jìn)行保護(hù)，在采取還原、脫氫進(jìn)行、水解得到群勃龍；最后群勃龍和乙酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到群勃龍醋酸酯。該路線副產(chǎn)物多，質(zhì)量低、收率低?！稄?fù)旦學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版》2002年第29卷第3期，211-212頁，公開了一種“高收率合成醋酸群勃 龍”的制備方法，其總收率為63. 1%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作為保護(hù)劑，解決了 3-位羰基保護(hù)問題，17-位羰基還原，以及脫氫問題，大大提高了收率，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
I.醚化反應(yīng)反應(yīng)罐中投入甲醇降溫至o°c，開攪拌，滴加乙酰氯，控溫O 10°C。滴加完畢，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，在10 13°C攪拌保溫2小時(shí)。保溫結(jié)束后，將料液抽入堿溶液調(diào)PH值至中性，在20 25°C下，攪拌30分鐘，抽濾，水洗至中性，離心，得濕料。2.還原反應(yīng)在反應(yīng)罐中抽入甲醇,投入上步反應(yīng)濕料，降溫至0°C,在O 5°C下加入鉀硼氫，加畢，攪拌保溫I. 5小時(shí)；點(diǎn)板，點(diǎn)板合格后，加入冰醋酸調(diào)PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，濃縮畢，用二氯甲烷溶解油狀物，水洗至中性，水洗畢濃縮至油狀物。3.水解反應(yīng)在上步所得油狀物加入甲醇，溶解全溶后，在10°C以下加入鹽酸，調(diào)PHl 2之間，調(diào)畢，在10 15°C保溫反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板。點(diǎn)板合格后，加入堿液調(diào)PH值至中性，濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，全溶后，水洗，水洗畢，加入無水硫酸鎂脫水。4.脫氫反應(yīng)脫水后抽濾出去無水硫酸鎂得濾餅，用二氯甲烷漂洗濾餅。然后加入DDQ在O 5°C下，保溫反應(yīng)3小時(shí)。點(diǎn)板，點(diǎn)板合格后，抽濾，水洗，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°C離心，在90 100°C進(jìn)烘干，得群勃龍。.?；磻?yīng)在的搪玻璃反應(yīng)鍋內(nèi)，打開真空閥門，抽入苯、吡啶，然后打開投料口投入群勃龍，4-DMAP，滴加乙酰氯，溫度控制在O 10°C，控制在I小時(shí)內(nèi)滴完，保溫O. 5小時(shí)。點(diǎn)板合格后，加入酸、水?dāng)?0分鐘，水洗，水洗畢，減壓濃縮至干。加入乙酸乙酯溶解，全溶后加入石油醚降溫至降溫至O 5°C離心。所述的醚化反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，甲醇乙酰氯雌留-4,9- 二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15。所述的還原反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，甲醇反應(yīng)濕料鉀硼氫二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220。所述的水解反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，油狀物甲醇二氯甲烷無水硫酸鎂=180 220:65 75:180 220:5 15。所述的脫氫反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，二氯甲燒濾餅DDQ =180 220 :180 220 6 12。所述的?；磻?yīng)所涉及到原料質(zhì)量比,苯吡啶群勃龍4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。上述高收率醋酸群勃龍的合成方法，所涉及到的調(diào)PH值所加酸為冰醋酸或鹽酸 的一種，濃度為20% 30%，所加入的堿為氫氧化鈉或碳酸鈉的一種，濃度為20% 30%。上述的高收率的醋酸群勃龍的合成方法，所涉及到的減壓的條件是將常壓減壓至-O. 07 Pa -O. 09Pa 之間。上述的高收率的醋酸群勃龍的合成方法，所述的水洗，是用體積比為2 3倍的水洗，水洗次數(shù)為三次。本發(fā)明達(dá)到的技術(shù)效果是該工藝改進(jìn)后，群勃龍收率由過去55 60%提高到70 75%，質(zhì)量純度由過去的93%提高到97. 5 99. 5% ;醋酸群勃龍的收率由過去88 90%提高到92 93. 5%，成本每公斤可下降200元左右。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而非對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。實(shí)施例I :
I.醚化反應(yīng)在500L反應(yīng)罐中投入80kg醇降溫至0°C，開攪拌，滴加IOkg乙酰氯，控溫O 10°C。滴加完畢，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮10kg，在10 13°C攪拌保溫2小時(shí)。保溫結(jié)束后，將料液抽入碳酸鈉水溶液中、控溫20 25°C，滴加結(jié)束控溫20 25°C攪拌30分鐘抽濾，用大量水洗至中性，離心，得濕料。2.還原水解脫氫反應(yīng)在500L反應(yīng)罐中抽入甲醇100kg，投入上步反應(yīng)濕料，降溫至(TC，加入5kg的鉀硼氫，加時(shí)控溫O 5°C，加畢，攪拌保溫I. 5小時(shí)。點(diǎn)板，點(diǎn)板合格后，加入冰醋酸調(diào)PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，濃縮畢，用200kg的二氯甲烷溶解油狀物，全溶后每次用150kg的自來水洗中性，約洗三次，水洗畢濃縮至油狀物。濃縮畢，油狀物加入甲醇70kg,溶解全溶后，降溫至10°C以下,加入5kg的試劑鹽酸,調(diào)PHl 2之間，調(diào)畢，在10 15°C保溫反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板。點(diǎn)板合格后，加入NaOH水調(diào)PH值至中性，調(diào)畢，濃縮至干,加入200kg 二氯甲烷溶解，全溶后，每次加150kg的水洗三次。水洗畢,加入IOkg無水硫酸鎂脫水。脫水后抽濾出去無水硫酸鎂，用適量的二氯甲烷漂洗濾餅。抽濾漂洗畢，濾夜中，加入9kg的DDQ在O 5°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)。點(diǎn)板，點(diǎn)板合格后，抽濾，用適量的二氯甲烷洗DDQ漂洗，二氯甲烷層加200kg30%的碳酸鈉水洗。 分層后，有機(jī)層重復(fù)做二次，用自來水1000kg，分三次洗有機(jī)層。水洗畢，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°c離心，在90-10(TC進(jìn)烘干，得群勃龍。3.酰化反應(yīng)在300L的搪玻璃反應(yīng)鍋內(nèi)，打開真空閥門，抽入苯100 kg、吡啶10kg。然后打開投料口投入IOkg群勃龍，O. 5 kg 4-DMAP，滴加乙酰氯10kg，溫度控制在O 10°C,控制在I小時(shí)內(nèi)滴完，保溫O. 5小時(shí)。點(diǎn)板合格后，加入酸、水?dāng)?0分鐘，分層畢，每次加入IOOkg的水洗三次,水洗畢,減壓濃縮至干。加入乙酸乙酯IOkg溶解,全溶后加入25kg石油醚降溫至降溫至O 5°C離心。采用上述方法所得產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)如下
權(quán)利要求
1.一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (1)醚化反應(yīng)在反應(yīng)罐中投入甲醇降溫至(TC，開攪拌，滴加乙酰氯，控溫O 10°C;然后投入雌甾-4，9- 二烯-3，17—二酮，在10 13°C攪拌保溫2小時(shí)；將料液加入堿調(diào)PH值至中性，在20 25°C下攪拌30分鐘，抽濾，水洗至中性，離心，得濕料； (2)還原反應(yīng)在反應(yīng)罐中抽入甲醇，投入上步反應(yīng)濕料，降溫至0°C，在O 5°C下加入鉀硼氫，攪拌并保溫I. 5小時(shí)；加入冰醋酸調(diào)PH值至中性，減壓濃縮至油狀物，然后用二氯甲烷溶解油狀物，水洗至中性，濃縮至油狀物； (3)水解反應(yīng)在上步所制得的油狀物中加入甲醇，溶解，在10°C以下加入鹽酸，調(diào)PHl 2之間，在10 15°C保溫反應(yīng)2小時(shí)，加入堿調(diào)PH值至中性，濃縮，加入二氯甲烷溶解，水洗，加入無水硫酸鎂脫水； (4)脫氫反應(yīng)上述步驟脫水后，抽濾出無水硫酸鎂得濾餅，用二氯甲烷漂洗濾餅；力口入DDQ在O 5°C保溫反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，水洗，減壓濃縮至稠糊狀，降溫至O 5°C離心，在90-100°C進(jìn)烘干，得群勃龍； (5)?；磻?yīng)在搪玻璃反應(yīng)鍋內(nèi)，打開真空閥門，抽入苯、吡啶，然后打開投料口投入群勃龍、4-DMAP、乙酰氯，溫度控制在O 10°C，在I小時(shí)內(nèi)滴完，保溫O. 5小時(shí)；加入酸、水?dāng)?0分鐘，水洗，減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯溶解，加入石油醚降溫至O 5°C離心，制得醋酸群勃龍； 所述的醚化反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，甲醇乙酰氯雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮=75 85:5 15:5 15 ； 所述的還原反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，甲醇反應(yīng)濕料鉀硼氫二氯甲烷=95 105:95 105:1 10:180 220 ； 所述的水解反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，油狀物甲醇二氯甲烷無水硫酸鎂=180 220:65 75:180 220:5 15 ; 所述的脫氫反應(yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，二氯甲烷濾餅=DDQ =180 220 180 220 6 12 ; 所述的?；磻?yīng)所涉及到原料質(zhì)量比，苯吡啶群勃龍4-DMAP :乙酰氯乙酸乙酯石油醚=95 105 5 15 :5 15 0. 2 O. 8 :5 15 :5 15 20 30。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所涉及到的調(diào)PH值所加酸為冰醋酸或鹽酸的一種，濃度為20% 30%，所加入的堿為氫氧化鈉或碳酸鈉的一種，濃度為20% 30%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所涉及到的減壓的條件是將常壓減壓至-O. 07M Pa -O. 09MPa之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高收率的醋酸群勃龍的合成方法，其特征在于所述的水洗，是用體積比為2 3倍的水洗,水洗次數(shù)為三次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醋酸群勃龍的合成方法，1、醚化反應(yīng)在反應(yīng)罐中投入甲醇、乙酰氯、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，攪拌，調(diào)pH值，抽濾，水洗，離心。2、還原反應(yīng)加入鉀硼氫，攪拌，調(diào)pH值，水洗，濃縮。3、水解反應(yīng)加入甲醇、鹽酸，點(diǎn)板，調(diào)pH值，濃縮，加入二氯甲烷溶解，水洗，脫水。4、脫氫反應(yīng)用二氯甲烷漂洗，然后加入DDQ，點(diǎn)板，抽濾，水洗，濃縮，降溫，烘干，得群勃龍。5、?；磻?yīng)抽入苯、吡啶，然后投入群勃龍，4-DMAP，滴加乙酰氯，保溫，點(diǎn)板，水洗，濃縮。采用本發(fā)明的方法，醋酸群勃龍的收率由過去88～90%提高到92～93.5%，成本每公斤可下降200元左右。
文檔編號C07J1/00GK102924553SQ201210361709
公開日2013年2月13日 申請日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者王延貞, 薛文武, 劉衛(wèi)東, 張國俊 申請人:宜城市共同藥業(yè)有限公司