具有胰脂肪酶抑制活性的天然產(chǎn)物的合成方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及天然產(chǎn)物Norartocarpin和Artocarpin的合成方法。本發(fā)明以1,3,5-三甲氧基苯為原料，經(jīng)14步反應(yīng)，完成了化合物Norartocarpin（1）的全合成，經(jīng)11步反應(yīng)完成了化合物Artocarpin（2）的全合成。本發(fā)明的全合成方法，原料易得，中間體穩(wěn)定，反應(yīng)容易控制，對大量制備天然產(chǎn)物Norartocarpin和Artocarpin具有重要的參考和實(shí)用價(jià)值。制得的化合物Norartocarpin（1）具有較顯著的胰脂肪酶抑制活性；化合物Artocarpin（2）具有細(xì)胞毒、抗菌、美白及抗HIV活性，可作為藥物原料，進(jìn)一步制備胰脂肪酶抑制制劑；或制備抗菌抗HIV病毒藥物。
【專利說明】具有胰脂肪酶抑制活性的天然產(chǎn)物的合成方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有胰脂肪酶抑制活性的天然產(chǎn)物，具體涉及具有顯著胰脂肪酶抑制活性的天然異戊烯基黃酮類化合物Norartocarpin和具有廣泛生物活性的天然異戍烯基黃酮類化合物Artocarpin的全合成方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)有技術(shù)公開了化合物Norartocarpin (I)和化合物Artocarpin (2)是重要的活性天然異戍烯基黃酮類化合物，經(jīng)過藥理活性研究顯示，化合物Norartocarpin (I)具有較顯著的胰脂肪酶抑制活性(王賀瑤，侯愛君，朱維良，聞桂蕊，趙婷.異戊烯基黃酮化合物作為胰脂肪酶抑制劑的用途.專利號:200910047752.2)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.具有胰脂肪酶抑制活性的天然產(chǎn)物的合成方法，其特征在于，按下述合成路線，制備天然產(chǎn)物化合物Norartocarpin (I)和化合物Artocarpin (2),其包括步驟: (1)以1，3，5-三甲氧基苯(3)為原料,按SchemeI的合成路線合成化合物9 ； (2)以化合物9為原料,按Scheme2的合成路線制備化合物Norartocarpin(I)； (3)以化合物9為原料,按Scheme3的合成路線制備化合物Artocarpin(2)；
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通過下述步驟制備合成化合物Norartocarpin (I): (1)合成2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4) 將1，3，5-三甲氧基苯溶于20mL 二氯甲烷中，冰浴下加入無水AlCl3和乙酰氯，反應(yīng)2小時(shí)后，加入10%Na0H溶液30mL，二氯甲烷萃取三次，每次30mL，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=5: 1，得2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4)； (2)合成1-(3-乙酰基-2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5) 于瓶中加入2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4)，無水二氯甲烷，冰浴下加入無水AlCl3，異戊酰氯，冰浴下攪拌0.5h后升溫至回流，24h后TLC顯示原料消失，拌硅膠柱層析，得1- (3-乙?；?2-羥基-4，6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5)； (3)合成2，4-二甲氧基苯甲酸-[2-乙?；?3，5- 二甲氧基-6-(3-甲基丁酰基)]苯酚-酯(6) 1-(3-乙?；?2-羥基-4，6- 二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5)溶于IOmL無水THF中，冰浴下加入NaH，2，4- 二甲氧基苯甲酰氯，反應(yīng)30分鐘后，加冰水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=2:1得2，4- 二甲氧基苯甲酸-[2-乙?；?3，5- 二甲氧基-6- (3-甲基丁酰基)]苯酚-酯(6)； (4)合成1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-[2-羥基-4，6-二甲氧基-3-(3-甲基丁?；?苯基]-1，3-丙二酮(7) 2，4- 二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3，5- 二甲氧基-6- (3-甲基丁?；?]苯酚-酯(6)溶于IOmL無水THF中，冰浴下加入NaH，升溫至回流，反應(yīng)90分鐘后，將反應(yīng)液冷至室溫，加入冰水中淬滅，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=2:1，得1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- [2-羥基-4，6- 二甲氧基-3-(3-甲基丁?；?苯基]-1，3-丙二酮(7)； (5)合成1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(6-羥基-2，4-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2- 丁烯基)-1，3_丙二酮(8) 于瓶中加入1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- [2-羥基-4，6- 二甲氧基-3- (3-甲基丁?；?苯基]-1，3-丙二酮(7)，無水K2CO3，丙酮10mL，攪拌0.5h后加入1-溴_3_甲基_2_ 丁烯，升溫至回流，IOh后反應(yīng)液由黃色變成無色，TLC顯示原料點(diǎn)消失，在Rf值為0.34處得產(chǎn)物點(diǎn)；將反應(yīng)液冷至室溫，加入水溶解過量的K2CO3，蒸除丙酮，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，拌粗硅膠蒸干，柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=2: 1，得1-(2，4- 二甲氧基苯基)-3- (6-羥基-2，4- 二甲氧基-3- (3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2- 丁烯基)-1, 3-丙二酮(8)； (6)合成2-(2,4-二甲氧基)苯基-5-羥基-7-甲氧基-3-(3-甲基_2_丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(9) 于瓶中加入1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- (6-羥基-2，4- 二甲氧基-3- (3-甲基丁?；?苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-1,3-丙二酮(8)，冰醋酸10mL，攪拌下加I滴濃硫酸，室溫反應(yīng)15分鐘后加水稀釋反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液洗，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=5:1得2-(2，4- 二甲氧基)苯基-5-羥基-7-甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(9)； (7)合成5，7-二羥基-2- (2-羥基-4-甲氧基苯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-6- (3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(10 ) 在N2保護(hù)下，EtSH溶于IOmLHMPA中，冰浴10分鐘后加入n_BuLi，升至室溫反應(yīng)30分鐘后，加入2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羥基-7-甲氧基-3-(3-甲基_2_ 丁烯)基-6-(3-甲基-丁?；?-4H-4-色原酮(9 )，升溫至70 ° C，反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液冷至室溫，冰浴下加飽和NH4Cl溶液IOmL淬滅，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有機(jī)相，飽和LiCl溶液洗6遍，無水硫酸鎂干燥；濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/丙酮=20:1得5，7- 二羥基-2- (2-羥基-4-甲氧基苯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-6- (3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(10)； (8)合成5，7-二羥基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1- 丁基)-6- (3-甲基-丁?；?-4H-4-色原酮(11) 5，7-二羥基-2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基_2_ 丁烯)基-6-(3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(10)溶于IOmLDMF中，冰浴下加入NaH, PMBC1，升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)后，加入冰水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有機(jī)相；無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/丙酮=5:1得5，7- 二羥基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6-(3-甲基-丁?；?-4H-4-色原酮(11)； (9)合成5，7-二羥基-2-[4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-3-(3-甲基_2_丁烯基)-6-(3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(12) 步驟同上述步驟(7),制得5，7- 二羥基-2- [4-羥基-2- (4-甲氧基節(jié)氧基)苯基]-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-6-(3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(12)； (10)合成5，7-二羥基-2-(4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(1-羥基-3-甲基-丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(13) 5，7- 二羥基-2-[4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-6- (3-甲基丁?；?-4H-4-色原酮(12)溶于甲醇中，加入NaBH4,反應(yīng)15分鐘后，加入水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相；無水硫酸鎂干燥；濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/丙酮=2:1得合成5，7- 二羥基-2- (4-羥基-2- (4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(1-羥基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(13)； (11)合成(E)-5，7-二羥基-2-(4-羥基-2-(4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6- (3-甲基-1-烯-1- 丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(14) 合成5，7- 二羥基-2- (4-羥基-2- (4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(1-羥基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(13)溶于0.1%H2S04*，升溫至70° C，反應(yīng)2h后，TLC顯示原料剩極少量，得產(chǎn)物點(diǎn)，將反應(yīng)液冷至室溫后，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑:石油醚/丙酮=2:1得(E) -5，7- 二羥基-2-(4-羥基-2-(4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(14)； (12)合成2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-5-羥基-6-(3-甲基_1_丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15) (E)-5，7-二羥基-2-(4-羥基-2-(4-羥基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1- 丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(14)，溶于3mL吡啶中，滴加乙酰氯，反應(yīng)Ih后得2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-5-羥基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3_ (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15)； (13)合成2-(4-乙酰氧基-2-羥基苯基)-5-羥基-6- (3-甲基-1- 丁烯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16) 2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-5-羥基-6-(3-甲基_1_ 丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15)，溶于3mL乙腈中，N2保護(hù)下加入無水SnCl2, EtSH15yL，室溫下反應(yīng)Ih時(shí)TLC顯示原料存在，得產(chǎn)物點(diǎn)，3h時(shí)后，停止反應(yīng)，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鎂干燥；濾除干燥劑，濃縮后加厚硅膠制備板分離，得2-(4-乙酰氧基-2-羥基苯基)-5-羥基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3_ (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16)；`
(14)合成Norartocarpin (I) 于25mL茄形瓶中加入2-(4-乙酰氧基_2_羥基苯基)-5-羥基-6-(3-甲基-1- 丁烯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16)，THF,水合肼，30min后TLC顯示原料點(diǎn)消失，在Rf值為0.15處得產(chǎn)物點(diǎn)，展開劑:石油醚/丙酮=2:1，蒸除溶劑，加厚硅膠制備板分離，得化合物Norartocarpin (I)。
3.按權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，通過下述步驟制備合成化合物Artocarpin (2), 合成2-(2，4- 二甲氧基)苯基-5-羥基-6-(1-羥基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-4H-4-色原酮(17): 按權(quán)利要求2所述步驟(10)，制得2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羥基-6-(1-羥基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-4H-4-色原酮(17)； 合成(E)-2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羥基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2 烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(18): 于瓶中加入2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羥基-6-(1-羥基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-4H-4-色原酮(17)，20%H2S0440mL,升溫至回流，8h后TLC顯示原料消失，在Rf值0.72處得產(chǎn)物點(diǎn)，展開劑:石油醚/丙酮=5:1，將反應(yīng)液冷至室溫，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鎂干燥；濾除干燥劑，柱層析，洗脫劑石油醚(V)/丙酮(V)=8:l得(E)-2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羥基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2 烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(18)； 合成(E)-5-羥基-2-(4-羥基-2-甲氧基)苯基-7-甲氧基-6-(3-甲基_1_ 丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-4H-4-色原酮(19): 按權(quán)利要求2所述步驟(7)，制得(E)-5-羥基-2-(4-羥基-2-甲氧基)苯基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-4H-4-色原酮(19)； 合成(E)-5-羥基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-丁烯)基-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(20): 按權(quán)利要求2所述步驟(8)，制得(E)-5-羥基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-(4-甲氧基芐氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-丁烯)基-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(20)； 合成Artocarpin (2):按權(quán)利要求2所述步驟(7),制得化合物Artocarpin (2)。
4.化合物Norartocarpin(I)在制備胰脂肪酶抑制制劑中的用途。
5.化合物Arto carpin(2)在制備抗菌或抗HIV病毒藥物中的用途。
【文檔編號】C07D311/30GK103709130SQ201210378621
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月7日
【發(fā)明者】侯愛君, 王洋, 雷春, 張文靜, 俞媚華 申請人:復(fù)旦大學(xué)