專利名稱：用于抗變異流感病毒的新型環(huán)烷胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于抗變異流感病毒的新型環(huán)烷胺類化合物。
背景技術(shù)：
流行性感冒(以下簡稱流感)是一種嚴(yán)重危害人類健康的急性呼吸道傳染病，由流感病毒引發(fā)，具有高患病率、流行廣泛、傳播迅速的特點。歷史上曾發(fā)生過多次世界范圍的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最為嚴(yán)重，有2000多萬人被流感奪去了生命。2009年，由墨西哥爆發(fā)的“豬流感”目前正嚴(yán)重威脅全球人類的生命，給人類生命及社會經(jīng)濟帶來極大的損失。目前預(yù)防和治療流感的主要手段是M2離子通道蛋白抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和流感疫苗(John Beigel, Mike Bray. Antiviral Research. 2008，78，91 - 102),研究中的抗流感病毒手段有反義寡核苷酸、核酶和脫氧核酶抑制流感病毒復(fù)制或RNA表達等(Christopher F.Basler. Infectious Disorders-Drug Targets.2007，7，282-293)。目前臨床上只有兩類抗流感病毒藥物可供選擇(Erik De Clercq. Nat Rev Drug Discov. 2006,5(12):1015-25) :M2離子通道蛋白抑制劑，包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(rimantadine);和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑,包括奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)。 M2抑制劑類藥物以流感病毒基質(zhì)蛋白M2為作用靶點，通過阻斷質(zhì)子通道來抑制流感病毒的復(fù)制(Lawrence H. Pinto, and Robert A. Lamb. J BiolChem. 2006，281 (14) :8997-9000)，抑制病毒的脫殼和核酸釋放，從而起到抑制病毒復(fù)制和繁殖的作用，進而達到抗流感病毒的目的。目前市面上僅有的兩個藥物都是金剛烷胺衍生物，其中，金剛烷胺在1966年被FDA批準(zhǔn)在美國上市(束梅英，等.中國醫(yī)藥情報，2000，6，6:39-40)，用于治療A型流感病毒性感染。金剛乙胺由Roche公司研發(fā)，1987年被批準(zhǔn)上市，金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強4 6倍。這兩個藥物的主要優(yōu)點是價格低廉、口服生物利用度高，可以明顯減輕A型流感的癥狀，且金剛乙胺在兒童中的耐受性較好。但是，該類藥物存在以下明顯缺點(Schnell JR, Chou JJ. Nature. 2008，451 (7178) :591-5) (I)對B型流感病毒無效；(2)存在明顯副作用，引起明顯的胃腸道不良反應(yīng)；產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒副作用，主要表現(xiàn)為失眠、注意力分散和神經(jīng)質(zhì)；(3)治療過程中易產(chǎn)生耐藥株。盡管從這兩個單一骨架的藥物上市至今已過去了幾十年，但并沒有任何新型結(jié)構(gòu)的藥物出現(xiàn)，研究中的藥物絕大部分抑制劑仍以金剛烷作為骨架，因此急需尋找新型結(jié)構(gòu)的抑制劑。本發(fā)明首次鑒定出一個新型的抑制劑，研發(fā)出新型的抗變異流感病毒的苗頭化合物，為解決部分上述的缺點提供了可能
發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明的目的是提供一種用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物。具體的技術(shù)方案如下具有式I結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，該化 合物具有如下通式結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其特征在于，所述環(huán)烷胺類化合物為:(1民21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基4-((5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-N-((5-環(huán)丙基-1H-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(1尺，21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基4-((3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基 _N_((2 乙基-5-甲基—1H-4-咪唑基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S) -2，6，6-三甲基-N-((3-噻吩基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(11 ，21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基-N-((2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((5-甲基-2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(11 ，21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基-N-((3-甲基-2-噻吩基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(11 ，21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基-N-((2-呋喃基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺、(1尺，21 ，31 ，55)-2，6，6-三甲基-N-((3-呋喃基)甲基)二環(huán)[3. I. I]庚烷-3-胺。
4.權(quán)利要求1-3任一項所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和治療抗變異流感病毒藥物中的應(yīng)用。
5.一種用于預(yù)防和治療抗變異流感病毒的藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1-3任一項所述的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的用于抗變異流感病毒的環(huán)烷胺類化合物，其中，n獨立選自0，1；R1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、咪唑基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳并雜環(huán)基；R2、R3獨立選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、脒基、胍基、胍脒基、咪唑基、2-噻吩、3-噻吩、呋喃、?；?、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳并雜環(huán)基、芳硫基、芳硫基烷基。該化合物通過阻斷M2離子通道進而抑制病毒的復(fù)制，從而抑制細胞病變的發(fā)生和細胞死亡。
文檔編號C07D231/12GK102875474SQ201210408688
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者胡文輝, 趙昕, 曾少高, 崔巍 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院