專利名稱：哌啶基取代的環(huán)己烷-1,4-二胺的制作方法
相關(guān)申請交叉參考
本發(fā)明申請要求2005年3月22日提交的美國臨時專利申請序號60/664302的權(quán)益，其通過引用而整體結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新化合物，更尤其涉及作為選擇性α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑的新的哌啶取代的環(huán)己烷-1，4-二胺，這些化合物用于治療良性前列腺肥大和/或下尿道癥狀。本發(fā)明還涉及含有所述新化合物的藥用組合物；制備這些新化合物的新方法；這些化合物作為α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑的用途和作為藥物的新用途；以及治療方法。
相關(guān)技術(shù) 去甲腎上腺素和腎上腺素通過腎上腺素能受體(AR)發(fā)揮作用，這些受體是許多重要的治療藥物的靶。α1-AR在平滑肌收縮控制中起主要作用，且對血壓、鼻充血、前列腺功能和其它過程控制也很重要(Harrison等，Trends Pharmacol Sci；1991；62-67)。最初，按照藥理學(xué)特性將α1-AR分為兩個亞型，α1a和α1b(Morrow and Creese，Mol.Pharmacol；1986；29231-330；Minneman等，Mol.Pharmacol；1988；33509-514)。已在包括人在內(nèi)的多種物種中克隆了這些編碼不同α1-AR亞型(α1a、α1b和α1d)的3種基因(Schwinn等，J.Biol Chem；1990；2658183-8189；Ramarao等，J Biol Chem；1992；26721936-21945；Bruno等，Biochem Biophys Res Commun；1991；1791485-1490)。按照一系列拮抗劑化合物的相對結(jié)合親和力大小，可將這3種克隆的α1-AR彼此完全區(qū)分。公認(rèn)α1a-AR和α1b-AR對應(yīng)于藥理學(xué)上定義的α1a-AR和α1b-AR，而α1d-AR的功能性作用不很清楚，盡管它似乎調(diào)節(jié)某些血管收縮(Goetz等，Eur J Parmacol；1991；272R5-R6)。如同其它AR，α1-AR是G蛋白偶聯(lián)受體超級家族的成員，且在大多數(shù)細(xì)胞中，對激活所有α1-AR亞型的主要功能性反應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非惡性增大，是大部分老齡男性群體下尿道癥狀(LUTS)的主要原因。癥狀例如緊張、躊躇、滴落、弱流和排空不完全屬于排泄或阻塞性癥狀。阻塞性癥狀主要因前列腺的物理實(shí)質(zhì)增大(靜態(tài)因素)和前列腺基質(zhì)和膀胱頸的平滑肌緊張性增加(動態(tài)因素)對尿道形成的壓力所致(Caine，J Urol；1986；1361-4)。與BPH有關(guān)的刺激性或貯存癥狀是尿頻、尿急、夜尿癥、尿痛和灼燒感?；颊吒杏X這些癥狀比阻塞性癥狀更煩腦。當(dāng)因膀胱出口阻塞導(dǎo)致尿流減少時，膀胱基底周圍的壁增厚，并發(fā)生機(jī)能亢進(jìn)。
功能性研究確定，通過α1-AR維持前列腺平滑肌緊張性，且這些受體調(diào)節(jié)阻塞的動態(tài)因素。α1-AR拮抗劑已成功用于治療與BPH有關(guān)的阻塞性癥狀(Jardin等，Scientific Communications Int；1998；pp559-632)。另外，α1a-AR亞型包括人前列腺平滑肌中的大多數(shù)α1-AR，并已證實(shí)在該組織中調(diào)節(jié)收縮。最初作為抗高血壓藥物引入的α1-AR拮抗劑在治療BPH中越來越重要。α1-AR拮抗劑降低前列腺和下尿道中平滑肌緊張性，因而使膀胱出口松馳并增加尿流量。非選擇性α1-阻滯劑的主要缺點(diǎn)是它們的副作用特性，尤其是導(dǎo)致以下癥狀的血管舒張頭暈、體位性低血壓、虛弱和間歇性暈厥。因此，需要在下尿道阻斷α1-AR但不拮抗負(fù)責(zé)維持血管緊張性的α1-AR。
多種因素可能涉及下尿道癥狀。因?yàn)棣?AR控制調(diào)節(jié)收縮的α1-AR的緣故，通過腎上腺素能刺激膀胱可導(dǎo)致松弛。膀胱收縮主要由毒蕈堿受體調(diào)節(jié)。某些研究表明，因膀胱出口阻塞或其它疾病所致亢進(jìn)性膀胱中，α1-AR的影響增加(Perlberg等，Urology；1982；20524-527)；Restorick and Mundy，Br J Urol；1989；6332-35)。但是在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)正常的和因出口阻塞所致肥大膀胱之間的α1-AR受體功能并無差異(Smith and Chapple，Neurolog Urodyn；1994；12414-415)。仍不清楚哪個α1-AR在人膀胱中占支配地位。有一項(xiàng)研究報道稱，α1a亞型mRNA在膀胱的穹窿、基底和三角區(qū)中占優(yōu)勢(Walden等，J Urol；1997；157414-415)。另一項(xiàng)報道稱，在mRNA和蛋白水平上，α1d亞型在α1-AR中占66％，而α1a亞型占總數(shù)34％，沒有α1b亞型存在的跡象(Malloy等，J Urol； 1998；160937-943)。似乎僅選擇性拮抗α1-AR亞型的藥物對BPH的刺激性癥狀幾乎無影響。據(jù)報道，α1亞型選擇性化合物Ro-70004的臨床研究已中斷，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它治療這些癥狀的效果不佳(Blue等，Abstract 5th International Consultation onBPH(第5屆國際BPH研討會摘要)(6月25-28)2000)。α1d-AR可能參于調(diào)節(jié)這些刺激性癥狀；但是，這些α1d-AR的位置未知(Piascik andPerez，J Pharmacol Exp Ther；2001；298403-410)。
研究證實(shí)，α1拮抗劑對流至貓膀胱的交感性和體細(xì)胞流出物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制作用(Danuser and Thor，J Urol；1995；1531308-1312；Ramage and Wyllie，Eur J Pharmacol；1995；294645-650)。鞘內(nèi)給予正常大鼠和出口阻塞所致繼發(fā)性膀胱肥大的大鼠多沙唑嗪，均造成排尿壓下降(Ishizuka等，Br J Pharmacol；1996；117962-966)。這些作用可能是因?yàn)榧顾韬蜕窠?jīng)節(jié)中副交感神經(jīng)活性減少所致。用膀胱亢進(jìn)的自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行的其它研究證明，只有通過鞘內(nèi)給予α1-AR拮抗劑才能恢復(fù)正常排尿(Persson等，Am J Physiol；1998；275R1366-1373，Steers等，1999；Exp Physiol；84137-147)。在膀胱附近的動脈內(nèi)給予拮抗劑或切除周圍去甲腎上腺素能神經(jīng)，對這些動物的膀胱活動過度無影響，表明脊髓中的α1-AR控制膀胱活性。脊髓α1-AR可能也是藥理性治療人BPH癥狀的重要靶。發(fā)現(xiàn)所有3種α1-AR亞型mRNA均遍及人脊髓，但是存在的α1d亞型mRNA水平是其它亞型的2倍，尤其在腹部骶骨運(yùn)動神經(jīng)元和植物性副交感途徑中(Stafford-Smith等，Mol Brain Res；1998；63234-261)。這些可能對藥理性阻斷CNS中的α1d-AR、減少BPH癥狀有臨床優(yōu)點(diǎn)。
拮抗CNS和膀胱中的α1d-AR可能是減少BPH的刺激性或充滿癥狀和改善患者癥狀評分的重要活性。坦洛新(Flomax，Yamanuchiand Boehringer Ingelheim)是α1-AR拮抗劑，它對α1a和α1d亞型的選擇性比α1b亞型高約15倍。給予BPH患者坦洛新的大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明阻塞和刺激性癥狀均有改善，但是發(fā)現(xiàn)有心血管和勃起功能障礙副作用(Abrams等，Br J Urol；1995；76325-336；Chapple等，Eur Urol；1996；29155-167；Lepor，Urology；1998；51892-900)。用非選擇性α1拮抗劑治療患者也改善阻塞和刺激性癥狀，盡管血管副作用風(fēng)險更大。通常，在mRNA和蛋白水平上，α1a亞型在動脈中占優(yōu)勢，而在靜脈中3種亞型均存在。特殊的管床的重要性在于α1a是主要存在于內(nèi)臟和冠狀動脈的亞型，而α1d亞型是存在于主動脈的主要亞型。發(fā)現(xiàn)血管系統(tǒng)中的α1-AR亞型隨年齡改變。哺乳動物動脈收縮由α1a和α1b亞型調(diào)節(jié)。哺乳動物動脈中的α1受體數(shù)量隨年齡翻倍；但是，α1b亞型增加的程度大于α1a亞型(Raudner等，Circulation；1999；1002336-2343)。α1b亞型可能在老年患者的血管緊張性中起更大作用。這提示α1a和α1d選擇性拮抗劑可能對老年BPH患者的血管系統(tǒng)作用較小，產(chǎn)生的心血管副作用比非選擇性α1拮抗劑產(chǎn)生的少，但緩解了阻塞和刺激性癥狀。
預(yù)計(jì)與目前上市的非選擇性藥物例如特拉唑嗪/Hytrin、多沙唑嗪/Cardura、阿呋唑嗪/Xatral/Uroxatral和弱選擇性坦洛新/Flomax/Harnal相比，尿選擇性、心血管貧乏的α1-AR拮抗劑提供BPH癥狀緩解作用，無不期望的體位性低血壓、頭暈和暈厥副作用。早泄功能障礙或退行性射精是在10-35％使用坦洛新的患者中出現(xiàn)的副作用(Lepor，Urology；1998；51901-906；Andersson and Wyllie，Brit JUrol Int；2003；92876-877)。該活性因坦洛新拮抗5-HT1a受體所致。這通常導(dǎo)致治療終止。另外，非選擇性α1-AR拮抗劑和坦洛新還與PDE抑制劑有配伍禁忌。LUTS和勃起功能障礙患者之間很可能有高度相關(guān)性。用目前α1-AR阻滯劑治療LUTS的患者會發(fā)現(xiàn)他們不能使用PDE抑制劑。具有受體亞型結(jié)合特性的α1-AR拮抗劑可有效治療BPH的阻塞和刺激性癥狀，該拮抗劑對α1a和α1d亞型有選擇性，但對α1b亞型的拮抗作用相對較小。這種化合物很可能具有低心血管副作用的特性，并允許和PDE抑制劑聯(lián)用。與5-HT1a受體結(jié)合的活性低還可能減少射精副作用的發(fā)生率。
LUTS也在某些年齡的婦女中發(fā)生。象男性一樣，婦女中的LUTS包括充滿癥狀例如尿急、失禁和夜尿；以及排泄癥狀例如弱流、躊躇、膀胱排空不完全和腹部緊張。男女都存在該病癥提示，至少部分病因在兩性中是相似的。
因此，需要提供雙重選擇性α1a/α1d腎上腺素受體拮抗劑，換句話說，需要與α1a或/和α1d腎上腺素受體相互作用但不與α1b腎上腺素受體相互作用(或至少相互作用基本上很少)的化合物。本發(fā)明化合物可以是主要對BPH/LUTS患者更有效的藥物，且同時這些化合物的不期望副作用應(yīng)比現(xiàn)有藥物更少。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供式(I)哌啶取代的環(huán)己烷-1，4-二胺化合物及其藥學(xué)上可接受的形式
其中 R1選自 (1)芳基， (2)芳基-C1-8烷基， (3)C3-8環(huán)烷基， (4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基， (5)雜芳基， (6)雜芳基-C1-8烷基， (7)雜環(huán)基，和 (8)雜環(huán)基-C1-8烷基， 其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被獨(dú)立選自以下的1、2、3或4個取代基取代 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)， (iv)鹵代C1-8烷基， (v)鹵代C1-8烷氧基， (vi)羥基-C1-8烷基， (vii)C1-8烷氧基-羰基， (viii)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (x)氰基， (xi)鹵素， (xii)羥基， (xiii)硝基， (xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基， (xv)芳基-C1-8烷基， (xvi)芳基-C1-8烷氧基， (xvii)雜芳基-C1-8烷基， (xviii)雜環(huán)基-C1-8烷基； (xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxi)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxii)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxv)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxvi)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxvii)C3-8環(huán)烷基， (xxviii)芳基， (xxix)雜芳基，和 (xxx)雜環(huán)基； R2選自氫和C1-8烷基； R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自 (1)C1-8烷基， (2)C1-8烷氧基， (3)C1-8烷氧基-C1-8烷基， (4)鹵代C1-8烷基， (5)鹵代C1-8烷氧基， (6)羥基-C1-8烷基， (7)C1-8烷氧基-羰基， (8)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (9)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (10)氰基， (11)鹵素， (12)羥基， (13)硝基， (14)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基， (15)芳基， (16)芳基-C1-8烷基， (17)芳基-C1-8烷氧基， (18)C3-8環(huán)烷基， (19)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基， (20)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基， (21)雜芳基， (22)雜芳基-C1-8烷基， (23)雜環(huán)基， (24)雜環(huán)基-C1-8烷基， (25)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (26)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (27)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (28)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (29)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (32)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (33)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和 (34)C3-8環(huán)烷氧基； 其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基， (iv)鹵代C1-8烷基， (v)鹵代C1-8烷氧基， (vi)羥基-C1-8烷基， (vii)C1-8烷氧基-羰基， (viii)C1-8烷基-磺酰基， (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (x)氰基， (xi)鹵素， (xii)羥基， (xiii)硝基，和 (xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基；和 R4和R5各自選自氫，或?yàn)?或2個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、鹵素、氧代基和硝基。
本發(fā)明實(shí)例包括藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的本申請中所述任何式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明實(shí)例為藥用組合物，所述組合物通過使本申請中所述任何式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合制備。
本發(fā)明的另一示例為制備藥用組合物的方法，所述方法包括使本申請中所述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合。
本發(fā)明的一個方面為提供α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，更尤其是其抑制劑，更有意義的為其拮抗劑。本發(fā)明化合物優(yōu)選為選擇性雙重α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，更尤其是其抑制劑，更有意義的為其拮抗劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及防止前列腺、膀胱和下尿道的其它器官收縮但基本上不影響血壓的方法，該方法為通過給予遭受膀胱和下尿道的其它器官收縮的哺乳動物(包括人)特定用途有效量的本申請中所述式(I)化合物或包含它的藥物形式。
本發(fā)明的又一目的為治療良性前列腺增生(BPH)患者的方法，該方法包括給予BPH患者有效量的本申請中所述式(I)化合物或包含它的藥物形式。
本發(fā)明的又一目的為治療下尿道癥狀(LUTS)的方法，該癥狀包括但不限于充滿癥狀、尿急、失禁和夜尿癥，以及排泄問題例如弱流、躊躇、斷流、膀胱排空不完全和腹部緊張，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本申請中所述式(I)化合物或包含它的藥物形式。
本發(fā)明的又一目的為這些化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明的再另一目的為本發(fā)明化合物在制備治療BPH和/或LUTS的藥物中的用途。
本發(fā)明的又另一目的為治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的有效量的5α-還原酶藥物例如非那雄胺或durasteride。
本發(fā)明的又另一目的為治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的治療有效量的NK-1抑制劑。
本發(fā)明的又另一目的為提供治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的治療有效量的抗-抗雄激素藥物、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、PDE抑制劑、尿失禁治療藥物(例如抗毒蕈堿藥物)或5HT-受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明詳述 應(yīng)理解，本文中所述和列舉的所有化合物均應(yīng)包括其所有的水合物、溶劑合物、多晶型物及藥學(xué)上可接受的鹽。還應(yīng)理解，除另外說明外，式(I)化合物應(yīng)包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
本發(fā)明提供式(I)哌啶取代的環(huán)己烷-1，4-二胺化合物及其藥學(xué)上可接受的形式
其中 R1選自 (1)芳基，和 (2)雜環(huán)基， 其中各基團(tuán)任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)鹵代C1-8烷氧基，和 (iv)鹵素。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自 (1)任選被1、2、3或4個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)鹵代C1-8烷氧基，和 (iv)鹵素，和 (2)雜環(huán)基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R2為氫。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自 (1)C1-8烷基， (2)C1-8烷氧基， (3)鹵代C1-8烷氧基，和 (4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R4和R5均為氫。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，所述化合物選自式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式
其中 R1選自 (1)芳基， (2)芳基-C1-8烷基， (3)C3-8環(huán)烷基， (4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基， (5)雜芳基， (6)雜芳基-C1-8烷基， (7)雜環(huán)基，和 (8)雜環(huán)基-C1-8烷基， 其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基， (iv)鹵代C1-8烷基， (v)鹵代C1-8烷氧基， (vi)羥基-C1-8烷基， (vii)C1-8烷氧基-羰基， (viii)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (x)氰基， (xi)鹵素， (xii)羥基， (xiii)硝基， (xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基， (xv)芳基-C1-8烷基， (xvi)芳基-C1-8烷氧基， (xvii)雜芳基-C1-8烷基， (xviii)雜環(huán)基-C1-8烷基， (xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxi)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxii)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxv)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxvi)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (xxvii)C3-8環(huán)烷基， (xxviii)芳基， (xxix)雜芳基，和 (xxx)雜環(huán)基； R2選自氫和C1-8烷基；和 R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自 (1)C1-8烷基， (2)C1-8烷氧基， (3)C1-8烷氧基-C1-8烷基， (4)鹵代C1-8烷基， (5)鹵代C1-8烷氧基， (6)羥基-C1-8烷基， (7)C1-8烷氧基-羰基， (8)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (9)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (10)氰基， (11)鹵素， (12)羥基， (13)硝基， (14)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基， (15)芳基， (16)芳基-C1-8烷基， (17)芳基-C1-8烷氧基， (18)C3-8環(huán)烷基， (19)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基， (20)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基， (21)雜芳基， (25)雜芳基-C1-8烷基， (26)雜環(huán)基， (27)雜環(huán)基-C1-8烷基， (25)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (26)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (27)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (28)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (29)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (32)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基， (33)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和 (34)C3-8環(huán)烷氧基； 其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基， (iv)鹵代C1-8烷基， (v)鹵代C1-8烷氧基， (vi)羥基-C1-8烷基， (vii)C1-8烷氧基-羰基， (viii)C1-8烷基-磺?；? (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基， (x)氰基， (xi)鹵素， (xii)羥基， (xiii)硝基，和 (xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自 (1)芳基，和 (2)雜環(huán)基， 其中各基團(tuán)任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)鹵代C1-8烷氧基，和 (iv)鹵素。
本發(fā)明實(shí)例包括式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自 (1)任選被1、2、3或4個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立選自 (i)C1-8烷基， (ii)C1-8烷氧基， (iii)鹵代C1-8烷氧基，和 (iv)鹵素，和 (2)雜環(huán)基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R2為氫。
本發(fā)明實(shí)例包括式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自 (1)C1-8烷基， (2)C1-8烷氧基， (3)鹵代C1-8烷氧基，和 (4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，所述化合物選自式(Ib)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式
其中R1和R3獨(dú)立選自 本發(fā)明實(shí)例包括式(Ib)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中 R1選自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和 R3選自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-環(huán)丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，所述化合物選自式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式
其中R1和R3獨(dú)立選自 本發(fā)明實(shí)例包括式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中 R1選自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和 R3選自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-環(huán)丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
本發(fā)明另一實(shí)例包括選自以下的化合物




及其藥學(xué)上可接受的形式。
化合物形式 涉及本發(fā)明化合物的術(shù)語“形式”表示可存在例如但不限于鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、結(jié)晶、多晶型、無定形物、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物形式。本發(fā)明包括所有此類化合物形式及其混合物。
涉及本發(fā)明化合物的術(shù)語“分離形式”表示可存在基本純的狀態(tài)，例如但不限于對映體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體的混合物等。本發(fā)明包括所有此類化合物形式及其混合物。
某些式(I)化合物可存在各種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式及其混合物。本發(fā)明包括所有此類化合物，包括基本上純的對映體、外消旋混合物和互變異構(gòu)體形式的活性化合物。
本發(fā)明化合物可存在藥學(xué)上可接受的鹽形式。對于藥用，本發(fā)明化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指無毒酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽形式。本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的形式”包括“藥學(xué)上可接受的鹽”。
合適的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過例如將本發(fā)明化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合，形成它們。
另外，當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性部分時，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；和用合適的有機(jī)配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明包括各種異構(gòu)體化合物及其混合物。術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同組成和分子量但不同物理和/或化學(xué)性質(zhì)的化合物。此類物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可存在于組成(幾何異構(gòu)體)或存在于使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力(立體異構(gòu)體)。
術(shù)語“旋光異構(gòu)體”表示相同組成但僅在它們的基團(tuán)的空間排列中存在差異的異構(gòu)體。旋光異構(gòu)體使偏振光平面按不同方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語“旋光性”表示旋光異構(gòu)體使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。
術(shù)語“外消旋體”或“外消旋混合物”表示兩種對映體類物質(zhì)的等摩爾混合物，其中分離物各自使偏振光平面按相反方向旋轉(zhuǎn)，以致混合物缺乏旋光性。
術(shù)語“對映體”表示具有非疊加鏡像的異構(gòu)體。術(shù)語“非對應(yīng)體”表示不為對映體的立體異構(gòu)體。
術(shù)語“手性”表示在給出構(gòu)型中不能與其鏡像疊加的分子。這和可與它們的鏡像疊加的非手性分子形成對照。
手性分子的兩種鏡像形式又稱為左旋(反時針方向)，縮寫L，或右旋(順時針方向)，縮寫D，取決于它們使偏振光旋轉(zhuǎn)的方式。″R″和″S″符號代表環(huán)繞一個或多個手性(stereogenic)碳原子基團(tuán)的構(gòu)型。
分離形式的手性混合物表示基本上不含一種鏡像分子的那些形式。此類基本上純形式包括其中存在于混合物中的一種鏡像小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％的那些。
由外消旋混合物分離的對映體富集形式的實(shí)例包括右旋對映體，其中該混合物基本上不含左旋異構(gòu)體。在該上下文中，基本上不含表示按照下式，左旋異構(gòu)體含量范圍可為占混合物小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％
類似地，由外消旋混合物分離的對映體富集形式的實(shí)例包括左旋對映體，其中該混合物基本上不含右旋異構(gòu)體。在該上下文中，基本上不含表示按照下式，右旋異構(gòu)體含量范圍可為占混合物小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％
“幾何異構(gòu)體”表示與碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的取代基原子的定向不同的異構(gòu)體。在碳-碳雙鍵每一側(cè)上的取代基原子(非氫)可以為E或Z構(gòu)型。在″E″構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對側(cè)。在″Z″構(gòu)型中，取代基在關(guān)于碳-碳雙鍵的同側(cè)上取向。
與環(huán)系統(tǒng)連接的取代基原子(非氫)可以為順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的同側(cè)；在“反式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的對側(cè)。具有“順式”和“反式”構(gòu)型的混合物的化合物稱為“順/反”。
異構(gòu)體描述符(″R″、″S″、″E″和″Z″)表示相對于母體分子的原子構(gòu)型，應(yīng)按文獻(xiàn)中的定義使用。
另外，本發(fā)明化合物可具有至少一種結(jié)晶、多晶型或無定形形式。各種此類形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，某些化合物可和水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物(例如有機(jī)酯例如乙醇化物等)。各種此類溶劑合物也將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
化學(xué)命名法和定義 由取代基變量引入環(huán)系統(tǒng)的鍵線表示取代基可與任何可取代環(huán)原子連接。
本文中使用的以下術(shù)語應(yīng)具有以下含意(在本說明書中，在必要時提供其它定義)。本文中的定義可詳細(xì)說明化學(xué)術(shù)語具有指定的式。提供的具體式不應(yīng)限制本發(fā)明范圍，僅作為該術(shù)語的示例提供。術(shù)語本身定義范圍應(yīng)包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員期望包括在內(nèi)的各種變化形式。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“C1-8烷基”表示含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴烷基或烷二基連接基團(tuán)，其中該基團(tuán)是通過將一個碳原子上的一個氫原子除去后衍生而成，烷二基連接基團(tuán)是通過從鏈中兩個碳原子的每一個除去一個氫原子衍生而成，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。實(shí)例包括C1-8烷基、C1-6烷基和C1-4烷基。烷基或連接基團(tuán)可通過末端碳原子或通過鏈中碳原子與母體分子連接。類似地，當(dāng)可用化合價允許時，取代基變量可與烷基連接基團(tuán)連接。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“C2-8烯基”表示具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴烷基或烷二基，因此雙鍵是通過從烷基的兩個相鄰碳原子的每一個除去一個氫原子衍生而成。原子可關(guān)于雙鍵按順式(E)或反式(S)構(gòu)型定向。典型的烯基包含2-8個碳原子，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基等。實(shí)例包括C2-4烯基。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“C2-8炔基”表示具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴烷基或烷二基，因此三鍵是通過從烷基的兩個相鄰碳原子的每一個除去兩個氫原子衍生而成。典型的炔基含2-8個碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。實(shí)例包括C2-4炔基。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“C1-8烷氧基”是指通過氧-連接原子連接的烷基或烷二基，如式-O-C1-8烷基。典型的烷氧基含1-8個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。烷氧基可與母體分子連接，在指定時進(jìn)一步取代。實(shí)例包括C1-8烷氧基或C1-4烷氧基。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“C3-12環(huán)烷基”是指通過從單個環(huán)碳原子上除去一個氫原子后衍生的飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)。
術(shù)語“C3-12環(huán)烷基”還包括C3-8環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷基、C5-8環(huán)烷基、C5-12環(huán)烷基、C9-13環(huán)烷基或苯并稠合的C3-12環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、茚滿基、9H-芴基、四氫萘基、苊基、金剛烷基等。實(shí)例包括C3-8環(huán)烷基、C5-8環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基等。C3-12環(huán)烷基可與母體分子連接，且當(dāng)可利用的化合價允許時，可在任何原子上進(jìn)一步取代。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指通過從單個碳或氮環(huán)原子上除去一個氫原子后衍生的飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)基團(tuán)。典型的雜環(huán)基包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(又稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、六氫-1，4-二氮雜?；⒘鶜?1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫-噠嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(又稱為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(又稱為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)等。雜環(huán)基可與母體分子連接，且當(dāng)可利用的化合價允許時，可在任何原子上進(jìn)一步取代。
用作環(huán)系統(tǒng)前綴的術(shù)語“雜”是指至少一個環(huán)碳原子被獨(dú)立選自N、S或O的一個或多個雜原子置換。實(shí)例包括其中1、2、3或4個環(huán)成員是氮原子；或0、1、2或3個環(huán)成員是氮原子和1個成員是氧或硫原子的環(huán)。當(dāng)可利用的化合價允許時，最高達(dá)兩個相鄰環(huán)成員可以是雜原子；其中例如一個雜原子是氮，而另一個是選自N、S或O的一個雜原子。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指通過從環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上除去一個氫原子后衍生的芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)基團(tuán)。典型的芳基包括苯基、萘基、甘菊環(huán)基、蒽基等。芳基可與母體分子連接，且當(dāng)可利用的化合價允許時，可在任何原子上進(jìn)一步取代。
術(shù)語“芳族”是指具有不飽和的共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指通過從環(huán)系統(tǒng)的單個環(huán)碳原子上除去一個氫原子后衍生的雜芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)基團(tuán)。典型的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、氮雜吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮雜吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基等。雜芳基可與母體分子連接，且當(dāng)可利用的化合價允許時，可在任何原子上進(jìn)一步取代。
術(shù)語“C1-8烷氧基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
術(shù)語“C1-8烷氧基-羰基”表示下式基團(tuán)-C(O)-O-C1-8烷基。
術(shù)語“C1-8烷基-氨基”表示下式基團(tuán)-NH-C1-8烷基或-N(C1-8烷基)2。
術(shù)語“C1-8烷基-磺酰基”表示下式基團(tuán)-SO2-C1-8烷基。
術(shù)語“氨基”表示下式基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“氨基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-NH2。
術(shù)語“芳基-C1-8烷氧基”表示下式基團(tuán)-O-C1-8烷基-芳基。
術(shù)語“芳基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-芳基。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基”表示下式基團(tuán)-O-C1-8烷基-C3-8環(huán)烷基。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-C3-8環(huán)烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-雜環(huán)基。
術(shù)語“雜芳基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-雜芳基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”表示基團(tuán)氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“鹵代C1-8烷氧基”表示下式基團(tuán)-O-C1-8烷基-(鹵基)n(其中n代表根據(jù)鏈中碳原子數(shù)目，可利用的化合價的數(shù)量)，其中當(dāng)可利用的化合價允許時，一個或多個鹵素原子在C1-8烷基上可被取代，它包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
術(shù)語“鹵代C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-(鹵基)n(其中n代表根據(jù)鏈中碳原子數(shù)目，可利用的化合價的數(shù)量)，其中當(dāng)可利用的化合價允許時，一個或多個鹵素原子在C1-8烷基上可被取代，它包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
術(shù)語“羥基-C1-8烷基”表示下式基團(tuán)-C1-8烷基-羥基，其中當(dāng)可利用的化合價允許時，C1-8烷基在一個或多個可利用的碳鏈原子上被一個或多個羥基取代。
術(shù)語“取代”是指在母體分子上的一個或多個氫原子被一個或多個官能團(tuán)部分取代?？衫玫幕蟽r所允許的數(shù)目限制取代基的數(shù)量。取代不限于母體分子，而且也可發(fā)生在取代基上，因此取代基變?yōu)檫B接基團(tuán)。
術(shù)語“獨(dú)立選擇”是指選自取代基變量組的一個或多個取代基，其中選擇的取代基可相同或不同。
術(shù)語“從屬選擇”是指在指定的結(jié)構(gòu)變量組合中指定的一個或多個取代基。
治療用途 本發(fā)明化合物與α1a和α1d受體特異性結(jié)合的能力使它們可用于治療BPH。將具有α1a和α1d受體親和力的化合物的結(jié)合特異性與結(jié)合其它類型α受體的親和力比較。
本發(fā)明的一個方面包括具有以下IC50(50％抑制濃度)的式(I)化合物對α1a和/或α1d腎上腺素受體任一或二者的活性為約25μM或更小，約10μM或更小，約1μM或更小，約0.5μM或更小，約0.25μM或更小，約0.1μM或更小。
本發(fā)明的另一方面包括治療、緩解或預(yù)防α1a和/或α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的許多病癥或疾病的雙重選擇性α1a/α1d腎上腺素受體拮抗劑。
可按照本文中公開的方法，測定作為雙重選擇性α1a/α1d腎上腺素受體拮抗劑的本發(fā)明化合物或其組合物的有效性。這種用途范圍包括治療良性前列腺肥大和/或下尿道癥狀。
式(I)化合物用途的一個方面包括用本發(fā)明化合物作標(biāo)記物，其中用配體例如放射性配體(選自氘、氚等)標(biāo)記該化合物。
本發(fā)明還涉及在需要這種治療、緩解或預(yù)防的患者中治療、緩解或預(yù)防由α1a和/或α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予該患者治療或預(yù)防有效量的式(I)化合物或其形式或組合物。
本發(fā)明方法的一個方面還包括治療需要這種治療的患者的良性前列腺增生，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其形式或組合物。
本發(fā)明方法的一個方面還包括治療需要這種治療的患者的下尿道癥狀，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式(I)化合物或其形式或組合物。
本發(fā)明方法的另一方面還包括給予患者有效量的藥物形式的式(I)化合物或其組合物。因此，本發(fā)明包括式(I)化合物作為藥物的用途。
因此，本發(fā)明包括式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療前述任何方法中所提及的任何疾病、障礙或病癥。
術(shù)語“α1a和/或α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的病癥或疾病”表示病癥或疾病例如但不限于血壓受影響或不受影響的前列腺、膀胱和下尿道的其它器官收縮。這種用途的范圍包括治療BPH和/或LUTS。
術(shù)語″LUTS″表示病癥或疾病例如但不限于充滿癥狀、尿急、失禁和夜尿癥；以及排泄問題例如弱流、躊躇、斷流、膀胱排空不完全和腹部緊張。
本發(fā)明因此包括治療、緩解或預(yù)防有需要的患者的由α1a和/或α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予該患者有效量的式(I)化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明因此包括治療、緩解或預(yù)防需要這種治療的患者的BPH和/或LUTS的方法，該方法包括給予該患者有效量的式(I)化合物或其藥用組合物。
術(shù)語“患者”或“受試者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，它是治療、預(yù)防、觀察或?qū)嶒?yàn)的患者或?qū)ο蟆?br> 根據(jù)本發(fā)明方法術(shù)語“給予”作廣義地解釋。此類方法包括在療程期間，按不同時間或按組合形式同時治療性或預(yù)防性給予有效量的本發(fā)明組合物或藥物。可在α1a和/或α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的病癥或疾病的癥狀特性顯露前，預(yù)防性給藥，以便治療、緩解、預(yù)防該病癥或疾病，或延緩其發(fā)展。還應(yīng)理解，本發(fā)明方法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的所有治療性或預(yù)防性治療方案。
術(shù)語“有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的引起組織系統(tǒng)、動物或人生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，包括治療、緩解或預(yù)防所治療的綜合征、病癥或疾病的癥狀的活性化合物或藥物的量。
用于本發(fā)明方法的式(I)化合物的有效量為約0.001mg/kg/日-約300mg/kg/日。
術(shù)語“藥物”是指用于治療、預(yù)防或緩解激酶介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的產(chǎn)品。
在治療、緩解或預(yù)防本文中所述α1a-AR和α1d-AR介導(dǎo)的病癥或疾病的方法實(shí)例中，方法包括治療BPH和/或LUTS患者，它包括給予該患者有效量的聯(lián)合產(chǎn)品，該聯(lián)合產(chǎn)品含有式(I)化合物或其藥用組合物和組合應(yīng)用的BPH和/或LUTS治療藥物。
BPH和/或LUTS治療藥物包括人睪酮5α-還原酶抑制劑或5-α還原酶同工酶2抑制劑藥物(例如非那雄胺或durasteride等或其混合物)、NK-1抑制劑、抗雄激素受體激動劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、PDE抑制劑、尿失禁治療藥物(例如抗毒蕈堿藥物)或5HT-受體調(diào)節(jié)劑。
關(guān)于給予聯(lián)合產(chǎn)品的方法中，術(shù)語“有效量”表示式(I)化合物或其藥用組合物的量和組合應(yīng)用的調(diào)節(jié)以便治療、緩解或預(yù)防所治療的綜合征、病癥或疾病的癥狀的治療藥物的量。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識到的那樣，可獨(dú)立優(yōu)化式(I)化合物或其藥用組合物和治療藥物的劑量，并聯(lián)合達(dá)到協(xié)同結(jié)果，其中病情減輕程度大于單獨(dú)使用任一藥物所達(dá)到的效果。按照本發(fā)明方法，在療程期間，聯(lián)合藥物中的單一組分可按不同時間分別給予，或按分開的或單一組合形式同時給予。因此應(yīng)理解，本發(fā)明包括所有此類同時或交替治療的方案，并據(jù)此解釋術(shù)語“給予”。
其中本發(fā)明涉及給予式(I)化合物和治療BPH的另一種藥物的組合，術(shù)語“治療有效量”或“預(yù)防有效量”應(yīng)表示一起給藥以便聯(lián)合效應(yīng)引起需要的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物組合的量。
本發(fā)明代表性化合物對α1a和α1d腎上腺素能受體的選擇性高。另外，本發(fā)明代表性化合物對α1d受體的親和力低至極低。作為其結(jié)果，認(rèn)為本發(fā)明化合物可降低尿道內(nèi)壓而無有害副作用。
當(dāng)例如在BHP中需要這種治療時，可按有效拮抗α1a和α1d受體的劑量給予這些化合物。
藥用組合物 本發(fā)明還有提供合適的局部、口服、全身和腸胃外藥物制劑的目的，該藥物制劑用于本發(fā)明新的治療方法?？捎糜糜谌斫o藥的常規(guī)載體，以各種治療劑型給予含本發(fā)明化合物作為用于特異性拮抗人α1a腎上腺素能受體的活性成份的組合物。
本發(fā)明還提供藥用組合物，該組合物含有一種或多種本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選這些組合物為單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑；無菌腸胃外溶液劑或混懸劑；定量氣霧劑或液體噴霧劑；滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于吸入或吹入給藥。
在固體組合物例如片劑中，將主要活性成份與藥物載體例如常規(guī)壓片成份例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠和其它藥物稀釋劑例如水混合，形成固體預(yù)制劑組合物，該預(yù)制劑組合物含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物為均勻時，表示活性成份均勻地分布在整個組合物中，以致該組合物可容易地再分為相等有效單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將固體預(yù)制劑組合物再分為含0.1-約500mg本發(fā)明活性成份的上述類型的單位劑型。
可將新組合物的片劑或丸劑包衣，或配制成提供具有長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)劑量和外劑量組份，后者為包封前者的形式?？捎媚c溶層將兩組分隔離。腸溶層用于阻止在胃中崩解并允許內(nèi)組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種物質(zhì)可用于此類腸溶層或包衣，此類物質(zhì)包括許多聚合酸(polymeric acid)以及聚合酸和此類物質(zhì)例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。
可摻入本發(fā)明新組合物的用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳液；以及酏劑和類似藥物溶媒。用于水性混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽(酯)、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本文中使用的術(shù)語“組合物”應(yīng)包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品，和由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
可用有效但無毒量的需要的化合物作α1a/α1d拮抗劑。最好可按一個日劑量給予本發(fā)明化合物，或可將總?cè)談┝糠譃槊咳?、3或4次的分劑量給予。另外，可以鼻內(nèi)形式，通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒給予本發(fā)明化合物，或通過透皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些形式的透皮貼劑給予本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)形式給藥，在整個劑量方案中，給藥劑量自然是連續(xù)的而非間斷的。
根據(jù)多種因素選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案，這些因素包括患者的類型、物種、年齡、重量、性別和醫(yī)學(xué)狀況；所治療病癥的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及使用的具體化合物。普通技能的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易確定并處方防止、抵消或抑制病癥發(fā)展需要的藥物的有效量。在達(dá)到產(chǎn)生效力但無毒性的范圍內(nèi)的藥物濃度中，最佳準(zhǔn)確度需要根據(jù)靶部位的藥物利用度動力學(xué)的方案。這涉及對藥物分布、平衡和消除的考慮。
當(dāng)需要抑制人α1a-AR或α1d-AR時，可按照本領(lǐng)域中公認(rèn)的劑量方案，用任何前述組合物給予式(I)化合物。這種抑制包括抑制人α1a-AR或α1d-AR、選擇性抑制人α1a-AR或α1d-AR、雙重抑制人α1a-AR和α1a-AR或選擇性雙重抑制人α1a-AR和α1d-AR?？砂赐ㄟ^常規(guī)試驗(yàn)確定的合適劑量單獨(dú)使用式(I)化合物，以便得到最佳拮抗人α1a-AR或α1d-AR而任何潛在毒性最小的效果。
產(chǎn)品的日劑量可在約0.001-約3,000mg/成人/日的寬范圍之間變化。對于口服給藥，優(yōu)選提供片劑形式的組合物，這些片劑含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0和毫克的活性成分，以便根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。藥物通常含約0.01mg-約500mg活性成分，優(yōu)選約0.001mg-約3000mg活性成分。
式(I)化合物的有效量的實(shí)例是約0.001mg/kg-約20mg/kg體重/日劑量水平范圍。優(yōu)選，該范圍為約0.001-10mg/kg體重/日。更優(yōu)選，該范圍為約0.001mg/kg-7mg/kg體重/日。可按1-4次/日給藥方案給予化合物。
可按通過常規(guī)試驗(yàn)確定的合適劑量單獨(dú)使用本發(fā)明化合物，以便得到最佳拮抗人α1a/α1d腎上腺素能受體而任何潛在毒性最小的效果。另外，緩解BPH作用的其它藥物的共-給藥或序貫給藥是理想的。
當(dāng)用聯(lián)合產(chǎn)品給予式(I)化合物時，可共給予或序貫給予式(I)化合物或其藥用組合物和治療藥物，從而達(dá)到治療、緩解或預(yù)防BPH和/或LUTS的作用。
因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括給予本發(fā)明化合物和人睪酮5-α還原酶抑制劑，包括5-α還原酶同工酶2的抑制劑。
當(dāng)需要聯(lián)合給藥以達(dá)到需要的作用時，須調(diào)節(jié)α1a腎上腺素能受體和睪酮5-α還原酶抑制劑的劑量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識到的那樣，可獨(dú)立優(yōu)化5-α還原酶抑制劑和α1a腎上腺素能受體拮抗劑的劑量，并聯(lián)合達(dá)到協(xié)同結(jié)果，其中病情減輕程度大于單獨(dú)使用任一藥物所達(dá)到的效果。按照本發(fā)明方法，在療程期間，組合中的單一組分可按不同時間分別給予，或按分開的或單一組合形式同時給予。因此應(yīng)理解，本發(fā)明包括所有此類同時或交替治療的方案，并據(jù)此解釋術(shù)語“給予”。
選自人睪酮5α-還原酶抑制劑或5-α還原酶同工酶2抑制劑藥物(例如非那雄胺或durasteride等或其混合物)、NK-1抑制劑、抗雄激素受體激動劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、PDE抑制劑、尿失禁藥物(例如抗毒蕈堿藥物)或5HT-受體調(diào)節(jié)劑的治療藥物的有效量為約0.0002mg/kg-約20mg/kg體重/日劑量水平范圍。優(yōu)選，該范圍為約0.001-10mg/kg體重/日。更優(yōu)選，該范圍為約0.001mg/kg-7mg/kg體重/日。
對于治療良性前列腺增生，顯示α1a腎上腺素能受體拮抗的本發(fā)明化合物可與治療有效量的5α-還原酶同工酶2抑制劑，例如非那雄胺組合。
因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供治療BPH的方法，該方法包括給予需要治療的患者任何本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的有效治療BPH的非那雄胺。
當(dāng)與α1a拮抗劑組合時，給予患者的非那雄胺的劑量為約0.01mg/患者/日-約50mg/患者/日。優(yōu)選，組合應(yīng)用的非那雄胺的劑量為約0.2mg/患者/日-約10mg/患者/日，更優(yōu)選，約1-約7mg/患者/日，最優(yōu)選約5mg/患者/日。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，提供治療BPH的方法，該方法包括給予需要治療的患者任何本發(fā)明化合物和組合應(yīng)用的治療有效量的抗-抗雄激素藥物、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、尿失禁治療藥物(例如抗毒蕈堿藥物)或5HT-受體調(diào)節(jié)劑。
在本文中所述治療方法、藥用組合物、藥劑或藥物中使用的代表性的式(I)化合物或其形式包括選自以下的化合物 1)N-順-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 2)3，4-二氟-N-順-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-苯磺酰胺， 3)3，4-二氟-N-反-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-苯磺酰胺， 4)3，4-二甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 5)3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 6)N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 7)5-氯-N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺， 8)5-氯-N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-2-氟-苯磺酰胺， 9)N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-磺酰胺， 10)5-氯-2-甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 11)5-氯-2-甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 12)5-氯-2-氟-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 13)5-氯-2-氟-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 14)3-二氟甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺， 15)N-順-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 16)N-反-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 17)N-順-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 18)N-順-{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺， 19)N-順-{4-[4-(5-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，和 20)N-反-{4-[4-(5-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺。
合成方法 本發(fā)明代表性化合物可按照下述通用合成流程合成，并用隨后的具體合成實(shí)施例更具體地說明。通過舉例說明提供通用流程和具體實(shí)施例；本發(fā)明不應(yīng)視為受所述化學(xué)反應(yīng)和條件限制。用于流程和實(shí)施例的各種原料的制備方法完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能的范圍內(nèi)。未嘗試對任何實(shí)施例反應(yīng)中得到的收率進(jìn)行優(yōu)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何通過對反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑進(jìn)行常規(guī)調(diào)整以提高此類收率。
在制備本發(fā)明化合物任何處理期間，可能必須和/或需要保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1999中所述那些實(shí)現(xiàn)?？稍诒憷暮罄m(xù)階段，用本領(lǐng)域中已知方法將保護(hù)基團(tuán)除去。
合成途徑 當(dāng)本發(fā)明化合物的制備過程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備層析分離這些異構(gòu)體?？芍苽渫庀问降幕衔?，或可通過對映體選擇性合成或通過拆分制備單一對映體。例如，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過用旋光性酸例如(-)-二-對甲苯甲?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲酰基-L-酒石酸形成鹽來形成非對映體對，然后分級結(jié)晶，使游離堿再生，將化合物拆分為它們的對映體組分。也可通過形成非對映體的酯或酰胺，然后通過層析分離，除去手性助劑，拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
用于描述本發(fā)明的術(shù)語是常用的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知它們。某些試劑以化學(xué)式提及。其它試劑以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的縮寫提及。當(dāng)在本文中使用時，以下縮寫具有指定的含意 Cpd 化合物 DCM 二氯甲烷 min/hr/d 分鐘/小時/日 M.P. 熔點(diǎn)(℃) MS 質(zhì)譜，m/z(M+H+) RT/rt/r.t. 室溫 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 可按照以下作為舉例說明而不作為限制提供的實(shí)施例，制備為本發(fā)明代表的具體化合物。未嘗試對任何反應(yīng)中得到的收率進(jìn)行優(yōu)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何通過對反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑進(jìn)行常規(guī)調(diào)整以提高此類收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可按照本發(fā)明合成方法，區(qū)別僅在于在本發(fā)明方法中使用的可能原料、試劑和條件，制備其它的化合物。
流程A
將R3取代的苯基化合物A1(其中X代表鹵原子或其它合適的離去基團(tuán))溶于溶劑(例如無水THF或DCM等)，冷卻至-78℃。在短時間內(nèi)(約15-30min)，在-78℃下，將溶液用試劑(例如n-BuLi)處理。加入R4取代的4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物A2溶液(溶于溶劑例如THF等)，將混合物在-78℃下攪拌5h。將反應(yīng)用NH4Cl(飽和)淬滅。將各液層分離(用溶劑例如DCM)，將有機(jī)萃取液干燥(例如經(jīng)K2CO3)。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過閃層析(在硅膠柱上，用AcOEt或AcOEt/己烷混合物作洗脫液)純化，得到取代的4-苯基-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物A3。
可用各種試劑和反應(yīng)條件，使化合物A1原料的一個或多個R3取代基進(jìn)一步取代，因而能夠制備本文中所示和本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步預(yù)見到的為本發(fā)明代表的其它化合物。

將化合物A3溶于溶劑(例如無水DCM等)，冷卻至-78℃。將溶液用試劑(例如甲磺酰氯)處理30min，然后加入堿(例如Et3N)。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，淬滅。將各液層分離，將有機(jī)萃取液干燥。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過閃層析純化，得到取代的4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯化合物A4。
將化合物A4溶于溶劑(例如EtOH等)，然后加入10％Pt/碳和HOAc。在氫氣氛(50psi)下，在室溫下，將混合物振搖18h，然后通過硅藻土過濾。蒸發(fā)至干，得到哌啶中間體，將該中間體溶于溶劑(例如DCM等)。將溶液在室溫下用溶劑(例如TFA等)處理1h，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將混合物蒸發(fā)。將得到的殘?jiān)苡谌軇?例如DCM等)，用堿(例如1N NaOH或1N KOH等)處理至約pH14。將有機(jī)層干燥(例如經(jīng)K2CO3)，蒸發(fā)，得到取代的4-苯基-哌啶化合物A5，它在下一步驟使用時無需進(jìn)一步純化?；衔顰5也可能有市售。

在室溫下，將化合物A5、R5取代的(4-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物A6、還原劑(例如NaBH(OAc)3等)、有或沒有催化量的酸(例如HOAc等)以及無水溶劑(例如無水DCM等)混合在一起，形成漿狀物。將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?，直至檢測不到化合物A6為止(用TLC和/或LCMS)。將混合物用溶劑(例如AcOEt等)稀釋，然后依次洗滌(用水、NaHCO3或NH4Cl(飽和)等)，干燥(例如經(jīng)Na2SO4)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，?jīng)閃層析純化，得到化合物A7，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(由波狀鍵線代表)。

在室溫下，將化合物A7溶于溶劑(例如DCM等)，然后在酸(例如TFA等)中攪拌。將混合物攪拌約30min-約1.5h，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑢⑺c溶劑(例如DCM等)混合，然后用堿(例如1N NaOH或1N KOH等)處理至約pH14。將水層分離，萃取(用溶劑例如DCM等)，將合并的有機(jī)萃取液干燥(例如經(jīng)K2CO3或Na2SO4等)，得到化合物A8，為粗產(chǎn)物，它在下一步驟使用時無需進(jìn)一步純化。
將化合物A8和R1取代的磺酰氯化合物A9溶于溶劑(例如DCM等)。加入弱堿例如K2CO3，形成微黃色混濁溶液。將溶液在室溫下攪拌直至檢測不到化合物A8為止(用TLC和/或LCMS)。將混合物過濾，得到化合物A10溶液，為順式和反式異構(gòu)體混合物。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可用各種反應(yīng)物、試劑和條件，將化合物A7、化合物A8或化合物A10的取代基在脫保護(hù)之前或之后進(jìn)一步取代，從而確保制備為本發(fā)明代表的其它化合物。例如，可通過烷基化或另外類似取代反應(yīng)，用具有順從性反應(yīng)基團(tuán)的R2取代基將化合物A10中-NHSO2-R1的NH部分進(jìn)一步取代，得到化合物A11。

通過層析技術(shù)例如制備TLC(用洗脫液混合物例如5％MeOH/DCM等)，將化合物A11異構(gòu)體，即化合物A12和化合物A13分離。順式異構(gòu)體例如化合物A11極性較弱，反式異構(gòu)體例如化合物A12有極性。
實(shí)施例1 N-順-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd1) N-反-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd2)
將(4-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物1b(1.54g，7.21mmol)、NaBH(OAc)3(64.45g，21.0mmol)和HOAc(0.3mL)加入4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶化合物1a(1.32g，6.01mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。將混合物在N2下攪拌2天，然后用MeOH將反應(yīng)淬滅。將混合物蒸發(fā)，將得到的殘?jiān)偃苡贑H2Cl2，用10％Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物1c，為順/反異構(gòu)體混合物(MS416；微黃色油狀物；1.19g，48％收率)。

在0℃下，將TFA(2mL)加入化合物1c(200mg，0.480mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h，然后蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己胺化合物1d(順/反異構(gòu)體混合物，MS316)在下一步驟使用時無需進(jìn)一步純化。

將3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(113mg，0.480mmol)和10％Na2CO3水溶液(10mL)加入化合物1d的CH2Cl2(25mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，然后蒸發(fā)，得到N-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物1f，為順/反異構(gòu)體混合物。

使化合物1f混合物通過制備TLC分離，得到化合物1(MS516，M.P.221℃，59mg，24％)和化合物2(MS516，M.P.208℃，138mg，56％)，將各化合物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。
化合物1 1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.35(d，J＝6.5Hz，6H)，1.4～1.9(m，12H)，2.26(m，3H)，2.95(m，3H)，3.44(bs，1H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.54(m，1H)，5.07(bd，J＝10.5Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H). 化合物2 1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.1～1.4(m，4H)，1.32(d，J＝6.5Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.92(m，6H)，2.30(m，3H)，2.94(m，4H)，3.92(s，3H)，3.98(s，3H)，4.52(m，1H)，4.60(bd，J＝9.0Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H). 實(shí)施例2 N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd7) N-反-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd8)
將4-(2-羥基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2a(0.67g，2.42mmol)、甲苯-4-磺酸2-氯-乙基酯化合物2b(1.13g，4.84mmol)、Cs2CO3(1.60g，4.84mmol)的DMF(20mL)溶液在50℃下加熱，攪拌過夜(18h)。將過量DMF減壓除去，將白色殘?jiān)cAcOEt(100mL)混合，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，產(chǎn)物通過閃層析(硅膠，25％AcOEt/己烷)純化，得到4-[2-(2-氯-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2c(0.78g，95％)，為無色粘稠油狀物。LC-MS(3.943min)m/z 362.1(M+Na+)。

將化合物2c(0.78g，2.23mmol)溶于無水THF(20mL)，冷卻至0℃。將溶液攪拌，加入tert-BuOK(1.03g，9.2mmol)。將得到的黃色澄清溶液在0℃攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌2h。TLC(用25％AcOEt/己烷作洗脫液)證實(shí)反應(yīng)完全。將溶液冷卻至0℃，加入水(10mL)，將過量THF在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去。將剩余的水溶液用AcOEt萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，得到4-(2-乙烯氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2d，為無色油狀物。LC-MS(3.863min)m/z326.1(M+Na+)。

將1，2-二氯乙烷(DCE)(20mL)冷卻至-40℃并攪拌。攪拌下，將ZnEt2(14mL，1.0M己烷)加入上述溶液中。將混合物攪拌直至不再產(chǎn)生白色煙霧。加入化合物2d的DCE(30mL)溶液，攪拌幾分鐘直至溶液變成幾乎無色和澄清。滴加氯-碘-甲烷(ICH2Cl)(1.63mL，22mmol)，將混合物攪拌8h，同時溫度從-40℃升至-15℃。將白色混濁混合物用AcOEt(100mL)稀釋，冷卻至-40℃，加入NH4Cl(飽和，30mL)。將兩液層分離，有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，產(chǎn)物通過閃層析(硅膠，10％AcOEt/己烷)純化，得到4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2e(0.488g，68.6％)。LC-MS(4.291min)m/z262.2(M+H+1-56)。

在室溫下，將化合物2e(0.48g，1.5mmol)溶于DCM，并和TFA以及催化量的水一起攪拌1b。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將它與DCM混合，用1N NaOH處理至pH～14。有機(jī)層經(jīng)K2CO3干燥，蒸發(fā)，得到4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶化合物2f(0.233g)，為微黃色油狀物，它在下一步驟使用時無需進(jìn)一步純化。

一起加入化合物2f(0.233g，1.1mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物1b(0.26g，1.2mmol)、NaBH(OAc)3(0.70g，3.4mmol)、HOAc(2滴)和無水DCM(30mL)?；旌衔镄纬砂咨珴{狀物，在氮?dú)夥障?，將漿狀物攪拌直至漿狀物變?yōu)槲ⅫS色溶液。TLC證實(shí)反應(yīng)完全。將混合物用AcOEt(80mL)稀釋，依次用NH4Cl(飽和)、1N NaOH和水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑢⑺?jīng)閃層析(硅膠，100％AcOEt)純化，得到{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物2g(0.325g，收率71％)，為白色粘稠油狀物。LC-MS(2.863min)m/z415.2(M+H+)。

將TFA(0.5mL)加入化合物2g的DCM溶液中，將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將它與DCM混合，用1N NaOH處理至pH～14。有機(jī)層經(jīng)K2CO3干燥，蒸發(fā)，得到4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己胺化合物2h(0.234g，99.6％)，為無色粘稠油狀物，它在下一步驟中使用時無需進(jìn)一步純化。LC-MS(2.356min)，m/z315.1(M+H+)。

將化合物2h(0.030g，0.096mmol)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(0.034g，0.143mmol)溶于DCM(3mL)。混合物形成微黃色溶液，加入K2CO3(0.040g)，形成微黃色混濁溶液。將溶液在室溫下攪拌直至TLC(5％MeOH/DCM)和LC-MS證實(shí)反應(yīng)完全，然后過濾，得到N-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物2i的溶液，為順/反異構(gòu)體混合物。

將化合物2i溶液過濾，使異構(gòu)體通過制備TLC(用5％MeOH/DCM洗脫液混合物)分離。
分離到的順式異構(gòu)體化合物7(極性較弱TLC斑點(diǎn))(0.023g)為微黃色油狀物。
LC-MS(2.990min.)m/z515.1(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.65-0.85(m，4H)，1.10-1.35(m，2H)，1.35-1.84(m，10H)，2.22-2.42(m，3H)，2.78-2.92(m，1H)，3.05(d，J＝11.2Hz，2H)，3.38-3.53(m，1H)，3.68-3.80(m，2H)，3.94(s) & 3.96(s，6H)，6.88-7.00(m，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H). 分離到的反式異構(gòu)體化合物8(極性TLC斑點(diǎn))(0.012g)為微黃色油狀物。
LC-MS(2.763min.)m/z 515.1(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)，δ0.65-0.82(m，4H)，1.19-1.50(m，5H)，1.75-2.15(m，7H)，2.35-2.70(m，3H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.30(m，3H)，3.65-3.79(m，2H)，3.92(s) & 3.96(s，6H)，6.80-7.00(m，2H)，7.07-7.25(m，3H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.6Hz，1H). 按照實(shí)施例2方法，換用另外的合適原料、試劑和溶劑制備以下化合物 實(shí)施例3 3，4-二甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺(Cpd5) 3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺(Cpd6)
通過加入NaHCO3將2-哌啶-4-基-苯酚化合物3a的氫溴酸鹽(5.00g，19.37mmol)的水(400mL)溶液制成堿性，至pH8。加入O(Boc)2(4.22g，19.36mmol)的THF(80mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入CH2Cl2(500mL)，將有機(jī)層分離，干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，得到4-(2-羥基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2a(4.56g，85％)，為白色粉末。
1H NMRδ1.50(s，9H)，1.60(m，2H)，1.85(bd，J＝19.5Hz，2H)，2.82(bm，2H)，3.04(m，1H)，4.23(bs，2H)，6.7～7.2(m，4H).
將化合物2a(200mg，0.721mmol)、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸2，2，2-三氟-乙基酯化合物3b(303mg，0.793mmol)和Cs2CO3(294mg，0.901mmol)的DMF(15mL)懸浮液在50℃下加熱2h。將混合物冷卻至室溫，用AcOEt(100mL)稀釋，然后用水洗滌十次，干燥。通過短柱層析得到產(chǎn)物4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物3c(213mg，82.2％)，為粘稠油狀物。
MS382(M+Na)；1H NMRδ1.48(s，9H)，1.58(m，2H)，1.78(bd，J＝13Hz，2H)，2.82(bm，2H)，3.12(m，1H)，4.25(bs，2H)，4.40(q，J＝11.7Hz，2H)，6.7～7.2(m，4H).
在0℃下，將化合物3c(267mg，0.742mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用TFA(2mL)處理3h。將混合物蒸發(fā)，將得到的殘?jiān)偃苡贑H2Cl2(50mL)，然后用10％Na2CO3洗滌，干燥。將干燥的溶液蒸發(fā)，得到4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基}-環(huán)己胺化合物3d，為淺黃色油狀物，其無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟(MS259)。

將Ti[OCH(CH3)2]4(0.33ml，1.1mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物1b(158mg，0.74mmol)加入化合物3d的CH2Cl2溶液中。將混合物在室溫下攪拌12h，然后加入NaBH4(220mg，5.81mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h，然后加入MeOH，淬滅反應(yīng)。將混合物蒸發(fā)，將得到的粉末殘?jiān)肅H2Cl2萃取，過濾。將濾液中的溶劑蒸發(fā)，經(jīng)層析純化，得到(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物3e(281mg，83％，白色固體)，為順/反異構(gòu)體混合物(MS456)。

在0℃下，將TFA(3mL)加入化合物3e(262mg，0.573mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物蒸發(fā)，得到的粗4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己胺化合物3f在下一步驟使用時無需進(jìn)一步純化。

將3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(136mg，0.573mmol)和10％Na2CO3水溶液(10mL)加入化合物3f的CH2Cl2(25mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到3，4-二甲氧基-N-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺化合物3g，為順/反異構(gòu)體混合物。

使化合物3g混合物通過制備TLC分離，得到化合物5(MS556，M.P.201℃(半富馬酸鹽的分解點(diǎn))，180mg，56.4％)和化合物6(MS556，M.P.161℃(半富馬酸鹽的分解點(diǎn))，137mg，42.9％)，將它們各自轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。C27H35F3N2O5S·1/2C4H4O4理論值C56.66，H6.08，N4.55；實(shí)測值C56.48，H6.04，N4.31。
化合物5 1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.44(m，2H)，1.62(bq，J＝13Hz，2H)，1.76(bd，J＝10.4Hz，4H)，2.84(bs，4H)，2.40(m，3H)，2.80(quint，J＝7.0Hz，1H)，3.10(bd，J＝13Hz，2H)，3.45(bs，1H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.38(q，J＝10.4Hz，2H)，5.52(b，1H)，6.7～7.7(m，7H). 化合物6 1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.20(bq，J＝12Hz，2H)，1.33(bq，J＝13Hz，2H)，1.6～1.9(m，4H)，1.92(bd，J＝11.7Hz，4H)，2.35(bt，J＝13Hz，3H)，3.02(m，4H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.35(q，J＝14.3Hz，2H)，4.54(bd，J＝10Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H). 按照實(shí)施例3方法，換用另外的合適原料、試劑和溶劑制備以下化合物(MS單位m/z M+H+；富馬酸鹽的M.P.單位℃) 實(shí)施例4 N-順-{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd31) N-反-{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd32)
將2-溴-5-氟-苯酚化合物4a(3.0g，15.7mmol)、2-碘-丙烷化合物4b(4.0g，23.6mmol)、K2CO3(3.3g，23.6mmol)和DMF(50mL)在80℃下加熱，并攪拌8h。將過量DMF減壓除去，使白色殘?jiān)cAcOEt(100mL)混合，用水洗滌，干燥(Na2SO4)。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到1-溴-4-氟-2-異丙氧基-苯化合物4c(3.48g，95％)，為微黃色油狀物。

將化合物4c(0.75g，3.2mmol)溶于無水THF(10mL)，冷卻至-78℃。將該無色澄清溶液用n-BuLi(1.3mL，2.5M，3.2mmol)在-78℃處理15min。加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4d(0.96g，4.8mmol)的THF溶液，在-78℃-室溫下，將該微黃色混合物攪拌5h。將反應(yīng)用NH4Cl(飽和，5mL)淬滅。將各液層分離，將有機(jī)萃取液干燥。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(1.515g)，為微黃色油狀物。產(chǎn)物經(jīng)閃層析(硅膠，10％AcOEt/己烷)純化，得到4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4e(0.858g，76％)，為無色粘稠油狀物。

將化合物4e(0.855g，2.43mmol)溶于無水DCM(40mL)，冷卻至-78℃。將該無色溶液用甲磺酰氯(0.42g，3.64mmol)處理30min，然后用Et3N(0.37g，3.64mmol)處理。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，淬滅。將各液層分離，將有機(jī)萃取液干燥。將過濾的干燥溶液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。產(chǎn)物經(jīng)閃層析(硅膠，10％AcOEt/己烷)純化，得到4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4f(0.52g，64％)，為無色油狀物。

將化合物4f(1.10g，3.3mmol)溶于EtOH(100％，50mL)，加入10％Pt/碳(0.5g)和HOAc(2滴)。在室溫下，將混合物在H2(50psi)下振搖18h，通過硅藻土過濾。蒸發(fā)至干，得到哌啶中間體(1.03g，93％)，為無色固體。將該哌啶中間體(0.34g，1mmol)溶于DCM(5mL)，在室溫下，將溶液用TFA(1mL)處理1h。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，將它與DCM混合，用1N NaOH處理至pH～14。有機(jī)層經(jīng)K2CO3干燥，蒸發(fā)，得到4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶化合物4g(0.3g)，為無色油狀物，其無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。

一起加入化合物4g(0.3g，1.3mmol)、(4-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物1b(0.32g，1.5mmol)、NaBH(OAc)3(0.74g，3.5mmol)、HOAc(2滴)和無水DCM(20mL)?；旌衔镄纬砂咨珴{狀物，在氮?dú)夥障聰嚢柚敝翝{狀物變?yōu)槲ⅫS色溶液。TLC證實(shí)反應(yīng)完全。將混合物用AcOEt(80mL)稀釋，依次用NaHCO3和NH4Cl(飽和)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將過濾的干燥溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，?jīng)閃層析(硅膠，100％AcOEt)純化，得到{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物4h(0.18g，32％)，為無色油狀物。LC-MS(3.245min)m/z435.3(M+H+)。

將化合物4h(0.18g)溶于DCM，加入TFA(0.1mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5h，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑢⑺cDCM混合，用1N KOH處理至pH～14。有機(jī)層經(jīng)K2CO3干燥，蒸發(fā)，得到4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己胺化合物4i(0.135g，97％)，為無色油狀物，其無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。LC-MS(2.566min)m/z335.2(M+H+)。

將化合物4i(0.060g，0.18mmol)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(0.064g，0.27mmol)溶于DCM(6mL)?；旌衔镄纬晌ⅫS色溶液，加入K2CO3(0.050g)，形成微黃色混濁溶液。將溶液在室溫下攪拌直至TLC(5％MeOH/DCM)和LC-MS證實(shí)反應(yīng)完全，然后過濾，得到N-{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物4j溶液，為順/反異構(gòu)體混合物。

通過制備TLC(用5％MeOH/DCM洗脫液混合物)，將化合物4j異構(gòu)體分離。
分離的順式異構(gòu)體化合物31(極性較弱的TLC斑點(diǎn))(0.042g，88％)為無色油狀物。
LC-MS(3.151min.)m/z535.2(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，1.42-1.98(m，12H)，2.20-2.45(m，3H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.25(m，2H)，3.40-3.54(m，1H)，3.97(s) & 3.99(s，6H)，4.40-4.65(m，1H)，5.10-5.38(m，1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H). 分離的反式異構(gòu)體化合物32(極性TLC斑點(diǎn))(0.028g)為無色油狀物。
LC-MS(2.931min.)m/z535.2(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15-1.32(m，4H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)，1.41-1.74(m，2H)，1.80(d，J＝12.4Hz，2H)，1.93(t，J＝12.4Hz，4H)，2.32(t，J＝10.8Hz，3H)， 2.85(t，J＝12.0Hz，1H)，2.98(d，J＝10.8Hz，2H)，3.02-3.25(m，1H)，3.95(s) & 3.98(s，6H)，4.42-4.60(m，1H)，4.60-4.80(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J1＝2Hz，J2＝8.6Hz，1H). 按照實(shí)施例4方法，換用另外的合適原料、試劑和溶劑制備以下化合物 生物學(xué)實(shí)施例 α1-腎上腺素能受體結(jié)合測定 制備COS細(xì)胞膜 由COS-7細(xì)胞(非洲綠猴腎SV40-轉(zhuǎn)化細(xì)胞)制備膜，該細(xì)胞已經(jīng)用以下方法，用3種α1-AR亞型之一(α1a亞型的Genbank登錄號AF013261；α1b亞型的Genbank登錄號NM000679；α1d亞型的Genbank登錄號NM000678)轉(zhuǎn)染將10個100mm組織培養(yǎng)板中的COS細(xì)胞刮進(jìn)5mL體積TE(50mM Tris-HCl，5mM EDTA的混合物，pH7.4)。用Brinkman Polytron(按8的設(shè)置)破壞細(xì)胞懸浮液10秒鐘。在1000×g下，將破壞的細(xì)胞在4℃下離心10min。在34,500×g下，將上清液在4℃下離心20min。將膜沉淀懸浮于2mL體積TNE(50mM Tris-HCl，5mM EDTA和150mM NaCl的混合物，pH7.4)。將膜懸浮液等分試樣貯存在-70℃下，備用。用Triton X-100將膜溶解后，用BioRad″DC″蛋白測定試劑盒測定蛋白濃度。
放射性配體結(jié)合測定 在遞增濃度的供試化合物存在下，進(jìn)行一式三份的放射性配體結(jié)合測定。將試劑加入96孔聚丙烯板的孔中。每個測定孔含有140μLTNE、25μL 125I-2-(β-4-羥基苯基)乙基氨基甲基四氫萘酮(125I-HEAT)(比活性2200Ci/mmol，Dupont-New England Nuclear，50pM終濃度)、溶于二甲亞砜(DMSO)的10μL供試化合物(按半對數(shù)增加，1pM-10μM，終濃度)和25μL適當(dāng)?shù)摩?-AR膜亞型的TNE(對于α1a和α1b亞型為0.5ng/μL，對于α1d亞型為13ng/μL)懸浮液。將板在室溫下溫育1h。用Packard Filtermate細(xì)胞收獲器，使孔內(nèi)容物通過玻璃過濾器(C型)(GF/C)膜Unifilter板(Packard Instruments)過濾。在40℃下，將過濾板在真空干燥箱中干燥30min。將25μL Microscint20液體閃爍流體(Packard Instuments)加入各孔中。用TopCount微量板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard Instruments)分析放射性內(nèi)容物。
數(shù)據(jù)分析 用GraphPad Prism軟件確定表1中所示Ki值(nM)。
表1 體內(nèi)模型 用麻醉犬模型的前列腺尿道內(nèi)壓(IUP)和血壓(MAP)評價供試化合物體內(nèi)使前列腺平滑肌組織松弛的能力?；蛘撸ㄟ^評價清醒犬模型的前列腺尿道內(nèi)壓(IUP)和血壓(MAP)，來評價供試化合物體內(nèi)使前列腺平滑肌組織松弛的能力。
應(yīng)理解前述說明書通過其實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明原理，這些實(shí)施例側(cè)重說明了某些方面。還應(yīng)理解，本發(fā)明實(shí)施包括權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有通常變化、調(diào)整和改進(jìn)。但是，未作詳細(xì)闡述或論述的許多其它等同實(shí)施方案仍可以落入本發(fā)明和權(quán)利要求的宗旨和范圍內(nèi)，且應(yīng)包括在其中。
在本申請全文中，引用了各種出版物。本文引用的所有出版物或?qū)＠墓_內(nèi)容通過引用而整體結(jié)合到本文中，因?yàn)樗鼈冿@示了本發(fā)明時的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)和/或提供本發(fā)明的描述和實(shí)現(xiàn)。出版物是指任何科學(xué)或?qū)＠霭嫖铮蚩蓮娜魏蚊襟w形式包括所有記錄、電子或印刷形式中可得到的任何其它信息。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，
其中
R1選自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8環(huán)烷基，
(4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，
(5)雜芳基，
(6)雜芳基-C1-8烷基，
(7)雜環(huán)基，和
(8)雜環(huán)基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)鹵代C1-8烷基，
(v)鹵代C1-8烷氧基，
(vi)羥基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)鹵素，
(xii)羥基，
(xiii)硝基，
(xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)雜芳基-C1-8烷基，
(xviii)雜環(huán)基-C1-8烷基；
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxi)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxii)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxv)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxvi)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxvii)C3-8環(huán)烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)雜芳基，和
(xxx)雜環(huán)基；
R2選自氫和C1-8烷基；
R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)鹵代C1-8烷基，
(5)鹵代C1-8烷氧基，
(6)羥基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(9)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)鹵素，
(12)羥基，
(13)硝基，
(14)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8環(huán)烷基，
(19)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基，
(21)雜芳基，
(22)雜芳基-C1-8烷基，
(23)雜環(huán)基，
(24)雜環(huán)基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(28)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(29)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(32)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(33)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和
(34)C3-8環(huán)烷氧基；
其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)鹵代C1-8烷基，
(v)鹵代C1-8烷氧基，
(vi)羥基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺?；?br> (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)鹵素，
(xii)羥基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基；和
R4和R5各自選自氫，或?yàn)?或2個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、鹵素、氧代基和硝基。
2.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自
(1)芳基，和
(2)雜環(huán)基，
其中各基團(tuán)任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)鹵代C1-8烷氧基，和
(iv)鹵素。
3.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自
(1)任選被1、2、3或4個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)鹵代C1-8烷氧基，和
(iv)鹵素，和
(2)雜環(huán)基。
4.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R2為氫。
5.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)鹵代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基。
6.一種式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式
其中
R1選自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8環(huán)烷基，
(4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，
(5)雜芳基，
(6)雜芳基-C1-8烷基，
(7)雜環(huán)基，和
(8)雜環(huán)基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)鹵代C1-8烷基，
(v)鹵代C1-8烷氧基，
(vi)羥基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)鹵素，
(xii)羥基，
(xiii)硝基，
(xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)雜芳基-C1-8烷基，
(xviii)雜環(huán)基-C1-8烷基；
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxi)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxii)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxv)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxvi)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(xxvii)C3-8環(huán)烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)雜芳基，和
(xxx)雜環(huán)基；
R2選自氫和C1-8烷基；且
R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)鹵代C1-8烷基，
(5)鹵代C1-8烷氧基，
(6)羥基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(9)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)鹵素，
(12)羥基，
(13)硝基，
(14)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8環(huán)烷基，
(19)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基，
(21)雜芳基，
(22)雜芳基-C1-8烷基，
(23)雜環(huán)基，
(24)雜環(huán)基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(28)在氮上被兩個取代基取代的C(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(29)在氮上被兩個取代基取代的SO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(32)在氮上被兩個取代基取代的NHSO2N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，
(33)在氮上被兩個取代基取代的NHC(O)N，所述取代基選自氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和
(34)C3-8環(huán)烷氧基；
其中各芳基、C3-8環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(1)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)鹵代C1-8烷基，
(v)鹵代C1-8烷氧基，
(vi)羥基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺?；?br> (ix)任選被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)鹵素，
(xii)羥基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任選在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基。
7.一種式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自
(1)芳基，和
(2)雜環(huán)基，
其中各基團(tuán)任選被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)鹵代C1-8烷氧基，和
(iv)鹵素。
8.一種式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，其中R1選自
(1)任選被1、2、3或4個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立
選自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)鹵代C1-8烷氧基，和
(iv)鹵素，和
(2)雜環(huán)基。
9.一種式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R2為氫。
10.一種式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中R3為1、2、3或4個任選存在的取代基，所述取代基獨(dú)立選自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)鹵代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8環(huán)烷基-C1-8烷氧基。
11.一種式(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式
其中
R1選自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3選自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-環(huán)丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
12.一種式(Ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的形式
其中
R1選自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3選自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-環(huán)丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-順-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
2)3，4-二氟-N-順-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-苯磺酰胺，
3)3，4-二氟-N-反-{4-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-苯磺酰胺，
4)3，4-二甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
5)3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
6)N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
7)5-氯-N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺，
8)5-氯-N-順-{4-[4-(2-環(huán)丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-2-氟-苯磺酰胺，
9)N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-磺酰胺，
10)5-氯-2-甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
11)5-氯-2-甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
12)5-氯-2-氟-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
13)5-氯-2-氟-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
14)3-二氟甲氧基-N-順-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-苯磺酰胺，
15)N-順-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
16)N-反-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
17)N-順-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-環(huán)己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
18)N-順-{4-[4-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
19)N-順-{4-[4-(5-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，和
20)N-反-{4-[4-(5-氟-2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物是其前藥形式。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是其分離形式。
17.一種α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑，其特征在于所述調(diào)節(jié)劑是權(quán)利要求1的化合物。
18.一種α1a/α1d腎上腺素受體拮抗劑，其特征在于所述拮抗劑是權(quán)利要求1的化合物。
19.權(quán)利要求16的化合物，所述化合物是其代謝物形式。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用配體標(biāo)記，以用作標(biāo)記物，和其中所述配體是選自氘或氚的放射性配體。
21.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.一種制備權(quán)利要求21的藥用組合物的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體充分混合的步驟。
23.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物作為α1a/α1d腎上腺素受體拮抗劑的用途，所述用途包括使α1a或α1d腎上腺素受體之一或二者與所述化合物接觸。
24.權(quán)利要求23的用途，所述用途還包括所述化合物在藥用組合物、藥劑或藥物中的用途，所述藥用組合物、藥劑或藥物用于治療α1a/α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病。
25.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療α1a/α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病。
26.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途，該藥物用于治療α1a/α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病。
27.一種治療α1a/α1d腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述有效量的范圍為每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重。
29.一種治療LUTS的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述有效量的范圍為每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重。
31.一種治療BPH的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述有效量的范圍為每日約0.001mg/kg-約300mg/kg體重。
33.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步驟
a)使式A1中間體與式A2中間體反應(yīng)，得到式A3中間體
b)將式A3中間體轉(zhuǎn)化為式A4中間體，再將式A4中間體轉(zhuǎn)化為式A5中間體；
c)使式A5中間體與式A6中間體反應(yīng)，從而形成式A7中間體
d)將式A7中間體化合物轉(zhuǎn)化為式A8中間體化合物，并使式A8中間體化合物與式A9中間體化合物反應(yīng)，從而形成式A10化合物
e)將式A10化合物轉(zhuǎn)化為式A11化合物
f)任選將異構(gòu)體形式分離，得到式A12和A13化合物
g)任選通過使用本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法，可將得到的化合物轉(zhuǎn)化為另一種化合物，可通過加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)哌啶取代的環(huán)己烷-1，4-二胺化合物及其藥學(xué)上可接受的形式，它們可作為治療良性前列腺肥大和下尿道癥狀的α1a/α1d腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及含所述新化合物的藥用組合物、制備這些新化合物的新方法和作為藥物的新用途以及治療方法。
文檔編號A61K31/445GK101180057SQ200680017214
公開日2008年5月14日 申請日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月22日
發(fā)明者G·丘, S·李, P·J·康諾利, V·L·普利托, J·劉, S·A·米德爾頓 申請人:詹森藥業(yè)有限公司