一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法,其制備得到的頭孢烯羧酸鹽對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性,并且用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。頭孢烯化合物在水中具有相當高的溶解度,因而可以有利地用于注射。
【專利說明】一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法,具體涉及一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱。頭孢菌素類(Cephalosporins)是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料,經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。
[0003]在抗生素市場中,頭孢類抗生素占據(jù)著較大的份額,而其相關中間體也連帶著表現(xiàn)出可觀的市場潛力。頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛(酯)等,相應的中間體包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、H0-EPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽(SIMA)以及氯磺酸異氰酸酯等。
[0004]頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性,對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性,并且用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。
[0005]CN 102703559 A 公開了一種 7 β -氨基 _3-[4_(1-甲基-4-吡啶鎗)_2_ 噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物的制備方法,步驟如下:①制備7 β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸碘化物:將苯酚及7β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反應容器中后加入析晶溶劑進行析晶,得到7 β-[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物;②制備7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物:將7 β -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物加入鹽溶液中,酶水解后酸化析晶,得到7 β` -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物。
[0006]CN 102675342 A公開了一種甲氧頭孢藥物類重要中間體_7 β -氨基_7 α -甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制備方法。本發(fā)明主要技術在于以7 β -氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(7-TMCA)為起始原料,先進行二苯甲酯化,然后以N,O-雙三甲基硅基乙酰胺進行三甲基硅保護,氨基硫化,最后在甲氧基化試劑-甲氧基鋁作用下,在7位加上甲氧基。該方法反應條件溫和,減少了有機溶劑的用量,降低了生產(chǎn)成本,且產(chǎn)品純度高,產(chǎn)率高,反應路線簡便易行,并且以環(huán)保為前提降低了有毒氣體的排放,總收率最高達82%。
[0007]目前,頭孢烯的制備方法多種多樣,但制備得到的頭孢烯在水中的溶解度不夠,不能有效用于注射。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法,制備得到的頭孢烯羧酸鹽在水中具有良好的溶解度,可以有效用于注射。[0009]為達此目的,本發(fā)明采用以下技術方案:
[0010]一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法,所述方法包括:
[0011]在冰冷卻下,7 β -氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至7.0-8.0,往溶液中分批加入2-(5- 二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯,混合物在4-10°C攪拌15-20分鐘,同時通過加入碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5,將乙酸鈉水濃液倒入反應混合物中,產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1-4小時,混合物的pH用鹽酸調(diào)節(jié)至2.5-3.0,反應混合物減壓濃縮,濃縮物用水稀釋,并純化,將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到化合物7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
[0012]將得到的凍干的化合物溶于碳酸氫鈉的水溶液中,進行色譜分離,將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0013]本發(fā)明制備得到的頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性,對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性,并且用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。頭孢烯化合物在水中具有相當高的溶解度,因而可以有利地用于注射。
【具體實施方式】
[0014]為便于理解本發(fā)明,本發(fā)明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了,所述實施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明,不應視為對本發(fā)明的具體限制。
·[0015]實施例1
[0016]一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法,所述方法包括:
[0017]在冰冷卻下,1.42g的7 β -氨基-3-[4-(1-甲基_4_吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭袍烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在50ml THF和50ml水的混合物中的溶液的pH用12ml的
0.6M碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至7.4。往溶液中分批加入3.41g的2-(5- 二氯磷酰氨基_1,2,4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯,混合物在5°C攪拌10分鐘,同時通過加入24ml的0.6M碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5。將787mg乙酸鈉的20ml水濃液倒入反應混合物中,產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時?;旌衔锏膒H用IN鹽酸3.4ml調(diào)節(jié)至3.0后,反應混合物減壓濃縮。濃縮物用750ml水稀釋,并通過MCI凝膠HP-20SS柱色譜(500ml:洗脫劑=水1.5L,10%含水乙醇0.5L,20%含水乙醇1.5L)純化。將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到化合物0.96g,所述化合物為7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0018]將得到的凍干的化合物0.96g溶于234mg碳酸氫鈉的15ml水溶液中。使溶液進行ODS-AM柱色譜(450ml:洗脫劑=IN鹽酸3.06ml,水1.0L, 20%含水乙腈0.25L,30%含水乙腈0.6L)。將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到600mg的7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0019] 申請人:聲明,本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細工藝配方和工藝流程,但本發(fā)明并不局限于上述詳細工藝配方和工藝流程,即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了,對本發(fā)明的任何改進,對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等,均落在本發(fā)明的保護范圍和公開范 圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法,所述方法包括: 在冰冷卻條件下,7β -氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至7.0-8.0,往溶液中分批加入2-(5- 二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯,混合物在4-10°C攪拌15-20分鐘,同時通過加入碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5,將乙酸鈉水濃液倒入反應混合物中,產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1-4小時,混合物的pH用鹽酸調(diào)節(jié)至2.5-3.0,反應混合物減壓濃縮,濃縮物用水稀釋,并純化,將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到化合物7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽; 將得到的凍干的化合物溶于碳酸氫鈉的水溶液中,進行色譜分離,將含有所需化合物的級分減壓濃縮,濃縮物凍干得到7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?;被?1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。`
【文檔編號】C07F9/6561GK103788132SQ201210434047
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月2日
【發(fā)明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司