專利名稱：可抑制hiv復(fù)制并對(duì)耐藥hiv病毒株有效的噻唑類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可抑制HIV復(fù)制的2，4，5-三取代噻唑類化合物，及其它們的制備方法和包含它們的組合藥物以及用它們制備抗HIV藥物的用途，并包括它們?cè)卺t(yī)療領(lǐng)域的運(yùn)用。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus, HIV)是一種 RNA 病毒,它通過(guò)感染人體免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞而使得人體免疫系統(tǒng)的功能遭受?chē)?yán)重的破壞，導(dǎo)致死亡。由該病毒所導(dǎo)致的疾病稱為獲得性免疫缺陷綜合癥(acquiredimmunodeficiencysyndrome, AIDS),也稱之為艾滋病。根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，自1981年，在美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例艾滋病至今，已有超過(guò)6000萬(wàn)感染了艾滋病病毒，并造成大約2500萬(wàn)人的死亡。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)發(fā)布的《2011年全球艾滋病流行狀況報(bào)告》表明，截止到2010年年底，全球艾滋病病毒感染人數(shù)共為3400萬(wàn)[3160萬(wàn)-3520萬(wàn)]，其中2010年艾滋病新發(fā)感染人數(shù)為270萬(wàn)[240萬(wàn)-290萬(wàn)]，死亡人數(shù)為180萬(wàn)[160萬(wàn)-190萬(wàn)]。與2005年相比，2010年艾滋病的死亡人數(shù)已經(jīng)從220萬(wàn)(210萬(wàn)-250萬(wàn))降低到180萬(wàn)(160萬(wàn)-190萬(wàn))。自從1995年，在低收入和中等收入國(guó)家通過(guò)艾滋病治療已經(jīng)挽救了大約250萬(wàn)人的生命。截至2011年底，估計(jì)我國(guó)存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人總數(shù)為78萬(wàn)人，其中艾滋病病人15.4萬(wàn)人。2011年當(dāng)年新增艾滋病病毒4.8萬(wàn)人，2011年艾滋病相關(guān)死亡2.8萬(wàn)人。通報(bào)還顯示，我國(guó)的艾滋病疫情持續(xù)上升，但上升幅度減小，另外，在局部地區(qū)和特定人群中疫情嚴(yán)重，所以對(duì)于艾滋病的防治工作依舊需要深入開(kāi)展。目前發(fā)現(xiàn)的HIV主要分為兩種類型=HIV-1和HIV-2型，在世界范圍內(nèi)流行的主要是HIV-1型，而HIV-2型主要是流行于非洲西部地區(qū)，目前研發(fā)的藥物主要是針對(duì)HIV-1型。由于缺乏有效的HIV疫苗和HIV高度的變異性，所以研究開(kāi)發(fā)出高效抗HIV的藥物仍是目前對(duì)抗艾滋病的工作重點(diǎn)。截止2011年，已有26種藥物獲得批準(zhǔn)上市用于治療艾滋病(主要針對(duì)HIV-1型)，按照這些藥物的作用機(jī)制可以將它們分為五類:逆轉(zhuǎn)錄酶抑制齊U、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑和進(jìn)入抑制劑，其中可將逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑繼續(xù)細(xì)分為核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Bingjie Qin, XingkaiJiang, Hong Lu, et al.J.Med.Chem.2010，53，4906 - 4916)。臨床上使用這些藥物，通過(guò)高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(highl y active antiretroviraltherapy,HAART,俗稱“雞尾酒”療法),有效地降低了 HIV-1感染者的發(fā)病率和死亡率，使病人的生命得以延長(zhǎng)。但是由于這些藥物不能完全將病人體內(nèi)的病毒去除，病毒仍然在病人體內(nèi)低水平復(fù)制，一旦停藥，病毒很快就會(huì)恢復(fù)到或超過(guò)用藥前的水平。另外，隨著越來(lái)越多的耐藥性HIV變異株的出現(xiàn)，HAART對(duì)一些病人的療效已經(jīng)大打折扣。所有的這些問(wèn)題都是對(duì)艾滋病治療的極大挑戰(zhàn)，因此研究開(kāi)發(fā)出能徹底清除病毒或高效抑制病毒復(fù)制的新藥一直都是人們研究的熱點(diǎn)。
HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是由P66和P51兩個(gè)亞基組成的異二聚體酶，在p66的N端是該酶的結(jié)構(gòu)域，其外形結(jié)構(gòu)和人的右手相似，可細(xì)分為手指、手掌、拇指和鏈接域等4個(gè)亞結(jié)構(gòu)域，酶的催化活性中心就處于P66的手掌區(qū)域，在與該催化活性中心相鄰的地方有一個(gè)可變構(gòu)的疏水性非核苷類抑制劑結(jié)合口袋(nonnucleoside inhibitor-bidingpocket,NNIBP) (Das,Kalyan;Lewi, Paul J.;Hughes, Stephen H.;Arnold,Eddy.ProgBiophys Mol Biol, 2005，88:209-231)，其就是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用位點(diǎn)。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是病毒復(fù)制周期中至關(guān)重要的一種酶，其具有以RNA為模板的DNA聚合酶活性(催化合成負(fù)鏈DNA)、核糖核酸酶H (RNase H)活性(水解引物tRNA和DNA-RNA雙鏈體中的基因組RNA)和以DNA為模板的DNA聚合酶活性(催化合成正鏈DNA)，它的催化作用是以原病毒RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄合成出雙鏈的病毒DNA (合成的病毒DNA通過(guò)整合酶的作用整合進(jìn)入宿主細(xì)胞的染色體中)(Sarafianos Stefan G.;Marchand Bruno;DasKalyan; et al.J.Mol.Biol.2009, 385 (3), 693-713 ; De Clercq Erik Nat.Rev.Drug.Discov.2007,6(12)，1001-1019)。正是因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄酶在病毒復(fù)制周期中的不可缺性使得它一直以來(lái)都備受關(guān)注，許多研究者都以其為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成出一系列逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在目前上市的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中有8個(gè)為核苷(酸)類抑制劑和5個(gè)為非核苷類抑制劑，后者分別是奈韋拉平、地拉夫定、依法韋侖、依曲韋林和利匹韋林。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中的一類重要藥物，通常與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑共同應(yīng)用。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的長(zhǎng)期廣泛使用，HIV出現(xiàn)穩(wěn)定的耐藥性變異并傳播，導(dǎo)致治療失敗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床至少有50%患者體內(nèi)至少存在一種耐藥突變病毒。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平、地拉夫定、依法韋侖已經(jīng)應(yīng)用于臨床十余年，已出現(xiàn)了穩(wěn)定的耐藥突變病毒，據(jù)2010年數(shù)據(jù)顯示，前8種耐藥突變發(fā)生率超過(guò) 20% (http://hivdb.Stanford, edu/pages/phenoSummary/Phen0.NNRT1.Simple,html)，且具有多藥耐藥的特點(diǎn)。因此，研發(fā)新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑仍然是抗艾滋病藥物研發(fā)的重點(diǎn)。表:三種逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥突變位點(diǎn) 、臨床發(fā)病幾率及NNRTIs耐藥倍數(shù)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為-CHR5-的具有通式Ia的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中 Rl選自氫、C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、萘基或者雜環(huán)基等，所述取代是指被一個(gè)或二個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；所述雜環(huán)基選自嗎啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉等； R2選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜環(huán)基、苯基-C1-C3烷基，所述雜環(huán)選自呋喃或吡啶等，所述取代是指被一個(gè)或二個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代； R3選自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C3烷基、取代或未取代的萘基-C1-C3烷基、取代或未取代的雜環(huán)基-C1-C3烷基、或取代或未取代的苯并雜環(huán)基-C1-C3烷基等，所述雜環(huán)選自呋喃、二氫呋喃、吡咯、二氫吡咯或吡啶等，所述取代是指被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代； R4選自氫、C1-C3烷基等； 或者R3和R4與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)未取代的五元或六元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉、哌嗪或哌啶等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X選自-O-，-S-,-NH-或-(C=O)-的通式Ib的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物等:
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中 X為O或S等； Rl選自氫、C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、萘基或者雜環(huán)基等，所述取代是指被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代；所述雜環(huán)基選自嗎啉、哌嗪、哌啶、噻唑、噁唑、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉等; R2選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜環(huán)基、苯基-C1-C3烷基，所述雜環(huán)選自呋喃或吡啶，所述取代是指被一個(gè)或二個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基、C1-C3燒基或C1-C3燒氧基的取代基所取代； R3選自C1-C3烷基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的苯基-C1-C3烷基、取代或未取代的萘基-C1-C3烷基、取代或未取代的雜環(huán)基-C1-C3烷基、或取代或未取代的苯并雜環(huán)基-C1-C3烷基等，所述雜環(huán)選自呋喃、二氫呋喃、吡咯、二氫吡咯或吡啶，所述取代是指被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基、三氟甲基X1-C3烷基或C1-C3烷氧基等取代基所取代； R4選自氫、C1-C3烷基等； 或者R3和R4與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)未取代的五元或六元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉、哌嗪或哌啶等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自: N-芐基-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N-(硝基芐基)-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-氟芐基)-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(呋喃-2-基甲基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N- (3-硝基芐基)-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(4-N，N-二乙基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑_2_胺； N-(萘-2-基甲基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N-(卩比啶-3-基甲基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N-(2，6-二氯芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑_2_胺； N-(4-N，N-二甲基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑_2_胺； N- (4-氰基芐基)-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-羥基芐基)-5-芐基-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基苯基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； 2-(N，N-二甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-芐基噻唑； 2-(N，N-二乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-芐基噻唑； N-(4-甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-芐基-噻唑-2-胺； 2- (N，N- 二甲基)-4- (4-羥基苯基)-5-芐基噻唑； 2- (N, N- 二乙基)-4- (4-羥基苯基)-5-芐基噻唑； N- (4-甲氧基芐基)-5-芐基-4- (4-羥基苯基)-噻唑-2-胺； N-芐基-5-芐基-4-(2，5- 二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基芐基)-5-芐基-4-(2，5-二甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-5-芐基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑_2_胺； 2- (N，N- 二甲基)-4- (2，5- 二甲氧基苯基)-5-芐基噻唑； 1-(5-芐基-4-(2，5- 二甲氧基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶； 2-(N，N- 二甲基)-4- (2，5- 二羥基苯基)-5-芐基噻唑； 2- (5-芐基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1, 4-苯二酚； N- (3，4，5-三甲氧基芐基)-5-(硝基芐基)-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基芐基)-5- (4-硝基芐基)-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-氟芐基)-5- (4-硝基芐基)-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-硝基芐基)-5- (4-硝基芐基)-4- (4-甲氧基苯基)-噻唑-2-胺；N-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟芐基)_噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基芐基)-5-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基芐基)-5-芐基-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基芐基)-5-芐基-4- (2-呋喃基)-噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基芐基)-5-芐基-4- (4-氟苯基)-噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基芐基)-5- (4-氰基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-氰基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N，5- 二(4-氰基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基芐基)-5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-氰基芐基)-5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-甲基)-5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(2-甲氧基芐基)-5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N- (4-硝基苯基)-5- (2-甲氧基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氰基芐基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基苯基)-5芐基-4-苯乙基噻唑-2-胺； N-甲基-N-(4-甲氧基芐基)-5-芐基-4-(4-甲氧基苯基)_噻唑-2-胺； 1-(5-芐基-4- (4-羥基苯基)-噻唑-2-基)-哌啶； N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺； N- (4-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺； N- (3-硝基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺； N-(萘-1-基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺； N- (4-氟苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺； N，4- 二苯基-5-苯氧基噻唑-2-胺； N- (4-氰基苯基)-5- (2，6- 二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑_2_胺； N-(4-甲氧基苯基)-5-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺； N- (4-硝基苯基)-5- (2，6- 二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑_2_胺； N- (4-氟苯基)-5- (2，6- 二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑_2_胺； N-(萘-1-基)-5- (2，6- 二甲基-4-氰基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺； N，2- 二苯基-5- (2，6- 二甲基-4-氰基苯氧基)-噻唑-2-胺； N- (4-氰基苯基)-5- (4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺； N- (4-甲氧基苯基)-5- (4-硝基苯氧基)-4-苯基噻唑-2-胺； N-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-4-苯基噻唑-2-胺。
[4-(2, 4- 二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基]-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)_胺 (5-芐基-4-苯基-噻唑-2-基)-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-胺 (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-[5- (3-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺 (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-[5- (2-甲氧基-芐基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺苯并[1，3]氧雜-5-基甲基-[5-(2-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺[4-(3, 5- 二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基]-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)_胺 [4-(2, 4- 二氟-苯基)-5-(2-甲氧基-芐基)-噻唑-2-基]-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基甲基)-胺 (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-[5- (2-甲氧基-芐基)-4-萘基-2-基-噻唑-2-基]-胺[5- (2，6- 二氯-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基甲基)-胺(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-[5- (3-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺[5- (2-氯-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基)-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-胺[5-(2, 6- 二氯-芐基)-4-(2, 4- 二氟-苯基)-噻唑-2-基)-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基甲基)-胺 (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-[5- (3-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-胺 [5- (3，5- 二氟-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基甲基)-胺 [5- (4-氯-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-胺 [5- (2-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-硝基-芐基)-胺 [5- (2-甲氧基-芐基)-4-苯基-噻唑-2-基]-(3-氨基-芐基)-胺 {2-[ (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基甲基)-胺]-4-苯基-噻唑-5-基}-苯基-甲醇 N-((IH-吲哚-5-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-5-(2-(三氟甲基)芐基)噻唑_2_胺 N-((IH-吲哚-5-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-5-(2-(甲氧基)芐基)噻唑_2_胺 4- (2，4- 二氟-苯 基)-N- ((2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)甲基)_5_ (2-(三氟甲基)芐 基)-噻唑-2-胺 4-(2，4-二氟苯基)-N-(吲哚-5-基甲基)-5-(2-甲氧基芐基)噻唑_2_胺 4-(2，4- 二氟苯基)-N- ((2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5- (3，5- 二甲基芐基)-噻唑-2-胺5-(3,5-二氟芐基)-N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-氟苯基)噻唑_2_胺N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-5-(4-氟-芐基)-4-苯基-噻唑-2-胺。
7.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，當(dāng)X為-CHR5-時(shí)，具有通式Ia化合物的方法包括如下步驟，其中R1、R2、R3、R4和R5具有如權(quán)利要求1所述的定義: (i)在堿性條件如NaOH溶液下，通式I的取代酮和通式II的取代醛縮合得到通式III不飽和酮，然后以鈀碳為催化劑，還原得到通式IV的化合物， O4XHOOOX......................''..............................R2^-R1R2^R1R2々\ HIIV I 其中，Rl、R2具有如權(quán)利要求1所述的定義； ( )以路易酸如AlCl3S催化劑，在惰性溶劑如氯仿或四氯化碳中，常溫將通式IV或IV’的化合物和液溴反應(yīng)制備得到通式V或V’的α-溴代酮，
8.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，當(dāng)X選自-O-、-S-或-NH-時(shí)，具有通式Ib化合物的方法包括如下步驟，其中Rl、R2、R3、R4具有如權(quán)利要求1所述的定義: (i)以AlCl3S催化劑，將通式I的取代乙酮和過(guò)量的液溴在常溫下反應(yīng)制備得到通式XIII的溴代酮，
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1 一 6任一項(xiàng)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種可藥用的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1一 6任一項(xiàng)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物HIV感染所致疾病，即艾滋病及其并發(fā)癥，或所述藥物為抑制HIV復(fù)制的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供可作為HIV復(fù)制抑制劑的通式I的2,4,5-三取代噻唑類化合物及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，還提供通式I化合物的制備方法，并包含通式I化合物的藥物組合物及其在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防HIV感染所致疾病。
文檔編號(hào)C07D417/12GK103159695SQ20121047371
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者郭長(zhǎng)彬, 郭穎, 李振中, 霸明宇, 徐仲亮, 曹穎莉, 何日才, 楊穎 , 周化, 李樂(lè)濤, 唐朝軍, 陳勍, 張夢(mèng)迪, 吳迪, 朱利紅 申請(qǐng)人:首都師范大學(xué), 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所