專利名稱：1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種I-三氟甲基-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或效用，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。本發(fā)明在2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷的I位引入三氟甲基，以期改變分子結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)以及空間效應(yīng)來達(dá)到改善其類藥性質(zhì)的目的，并提供了這類新型化合物的合成方法。以下為部分專利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明專利相關(guān)的一些示例
專利W02005040167報(bào)道一系列2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷類片段的化合物，如化合物I對CCR8受體表現(xiàn)出很好的活性，而CCR8是一類治療哮喘的靶標(biāo)。
權(quán)利要求
1.I-三氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷衍生物，結(jié)構(gòu)通式見下式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-三氟甲基_2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是當(dāng)R2為叔丁氧羰基時(shí)，為I所示的I-三氟甲基-2取代-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-三氟甲基_2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是當(dāng)R2為氫時(shí)，為II所示的I-三氟甲基-2-取代_2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷衍生物
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述I-三氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是當(dāng)R2為叔丁氧羰基時(shí)，所述的I-三氟甲基-2取代_2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物為下述化合物中一種 I-a: 2-芐基-I-三氟甲基-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯； I-b: 2-苯甲?；?I-三氟甲基-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯； I-c: 2- (4-甲基苯磺酰基)-1-三氟甲基-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酷； I-d: 2-乙基氨基甲?；?I-三氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_8_羧酸叔丁酯； Ι-e: 2-(4-氟苯基硫代氨基甲?；?-1-二氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸燒-8-羧酸叔丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述I-三氟甲基_2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物，其特征是當(dāng)R2為氫時(shí)，所述的I-三氟甲基-2取代_2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷衍生物為下述化合物中一種 II -a: 2-節(jié)基_1- 二氣甲基-2，8- 二氣雜_螺[4. 5]癸燒； II -b: 2-苯甲酰基-I-三氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷； II -c: 2- (4-甲基苯磺?；?-1-三氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷； II -d: 2-乙基氨基甲?；?I- 二氟甲基-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸燒； II -e: 2-(4-氟苯基硫代氨基甲?；?-1_ 二氟甲基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸燒。
6.一種制備權(quán)利要求I所述的I-三氟甲基_2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷衍生物的方法，其特征是制備步驟如下采用化合物I-羰基_2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷I為原料，經(jīng)芐氧羰基保護(hù)得I-羰基-2，8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷-2-羧酸-2-芐酯2，化合物2經(jīng)過三氟甲基化得到I-羥基-I-三氟甲基_2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-2-羧酸-2-芐酯3，化合物3經(jīng)氫化脫保護(hù)得到I-三氟甲基_2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷4;反應(yīng)式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是，化合物4進(jìn)一步分別與芐溴、苯甲酰氯、對甲苯磺酰氯、乙基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯反應(yīng)得到I-三氟甲基-2取代-2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸叔丁酯衍生物I_a~e，化合物I_a~e與鹽酸乙酸乙酯反應(yīng)脫去叔丁氧羰基得I-三氟甲基-2取代_2，8- 二氮雜-螺[4. 5]癸烷衍生物II -a~e，反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種新型1-三氟甲基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷衍生物及其制備方法。主要解決2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷類化合物螺環(huán)上取代基種類少，空間結(jié)構(gòu)受限等問題。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中R1為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、C1~C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的芐基、酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一種；R2為氫或烷氧羰基。
文檔編號(hào)C07D471/10GK102942570SQ20121051472
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月5日
發(fā)明者肖琳霞, 劉德軍, 喻婷婷, 孫瑋麗, 沈余紅, 董徑超, 吳顥, 馬汝建, 陳曙輝, 林壽忠 申請人:武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司