一種(3,5-雙三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備化5-雙H氣甲基化哇基）化巧衍生物的一種方法。W易于制 備的2-漠化巧衍生物為原料與水合脫及六氣己醜丙麗發(fā)生取代/環(huán)化/脫水反應(yīng)，制備 (3,5-雙H氣甲基化哇基）化巧衍生物。與已報(bào)道的制備方法相比較，本發(fā)明具有原料易 得、合成效率高和產(chǎn)物易于衍生化等優(yōu)點(diǎn)。 技術(shù)背景
[0002] (3, 5-雙H氣甲基化哇基）化巧衍生物是一類用途廣泛的N-雜環(huán)化合物，該類物 質(zhì)不僅具有潛在的生物活性，也可用于制備高活性配合物催化劑或配合物發(fā)光材料。它們 作為藥物與發(fā)光材料的潛在應(yīng)用已經(jīng)引起了人們廣泛的關(guān)注，有些已經(jīng)獲得了商品化的應(yīng) 用。含有H氣甲基化哇結(jié)構(gòu)的藥物Celecoxib (塞來昔布）由法瑪西亞和輝瑞公司共同開 發(fā)，它是C0X-2 (環(huán)加氧酶2)的抑制劑，是一種廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥物，最近科研人員發(fā)現(xiàn)它 還具有預(yù)防肺癌的功效。2001年專利化S.化t. Appl. Publ.，US20010044445)報(bào)道了該類 物質(zhì)可W抑制白細(xì)胞介素-2的生成，在相關(guān)疾病的治療和預(yù)防中發(fā)揮作用。2006年專利 (PCT Int.Appl.，W02006098505)報(bào)道了該類物質(zhì)在有機(jī)電致發(fā)光材料中的潛在應(yīng)用。
[0003] 迄今為止，制備該類物質(zhì)的方法主要是先合成H氣甲基取代的化哇，再與化巧 等雜環(huán)化合物偶聯(lián)得到目標(biāo)產(chǎn)物化S.化t. Appl. Publ.，US20010044445和PCT Int. Appl.，W02006098505)。然而，對(duì)于雙H氣甲基取代的化哇，由于H氣甲基強(qiáng)的吸電子性能， 使化哇的親核性大大減弱，上述方法不再適用雙H氣甲基取代的化哇制備。本發(fā)明利用易 于制備、來源廣泛的2-漠化巧衍生物為原料，首先制備化巧取代的脫衍生物，再與六氣己 醜丙麗經(jīng)過環(huán)化/脫水反應(yīng)，高效合成（3, 5-雙H氣甲基化哇基）化巧衍生物1。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（3, 5-雙三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物的合成方法，（3, 5-雙三氟甲基吡唑基） 吡啶衍生物（1)結(jié)構(gòu)式如下，
取代基R為溴原子或3, 5-二甲基吡唑基； 其特征在于：以2-溴吡啶衍生物（2)為起始原料，通過與水合肼（3)發(fā)生反應(yīng)生成吡 啶基取代肼（4)，再與六氟乙酰丙酮（5)發(fā)生環(huán)化/脫水反應(yīng)，生成（3, 5-雙三氟甲基吡唑 基）吡啶衍生物（1); 2_溴吡啶衍生物（2)的結(jié)構(gòu)如下，
取代基R為溴原子或3, 5-二甲基吡唑基； 合成路線如下述反應(yīng)式所示，分為三步進(jìn)行，
2. 按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于： 其中：2-溴吡啶衍生物⑵為2, 6-二溴吡啶或2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑基）吡 啶，2-溴吡啶衍生物（2)與水合肼（3)的反應(yīng)溶劑為甲醇、正丁醇或甲苯中的一種或二種 以上的混合溶劑；2-溴吡啶衍生物（2)與水合肼（3)的摩爾比為1:1-1:10 ;反應(yīng)溫度為 20-150°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
3. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：2_溴吡啶衍生物2與水合肼（3)的 反應(yīng)最好在質(zhì)子性溶劑甲醇或正丁醇中進(jìn)行； 2_溴吡啶衍生物2與水合肼（3)反應(yīng)，其最佳摩爾比是1:2-1:4 ; 2-溴吡啶衍生物2與水合肼（3)反應(yīng)，最佳反應(yīng)溫度為100-150°C ; 2-溴吡啶衍生物2與水合肼（3)反應(yīng)，最佳反應(yīng)時(shí)間為6-15小時(shí)。
4. 按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于： 吡啶基取代肼（4)與六氟乙酰丙酮（5)的反應(yīng)溶劑為乙醇、四氫呋喃或1，4-二氧六 環(huán)中的一種或二種以上的混合溶劑；吡啶基取代肼（4)與六氟乙酰丙酮（5)的摩爾比為 1:1-1:5 ;反應(yīng)溫度為20-120°C ;反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí)。
5. 按照權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：吡啶基取代肼4與六氟乙酰丙酮（5) 的反應(yīng)最好在乙醇或四氫呋喃中進(jìn)行； 吡啶基取代肼4與六氟乙酰丙酮（5)反應(yīng)，其最佳摩爾比是1:1. 1-1:1.5; 吡啶基取代肼4與六氟乙酰丙酮（5)反應(yīng)，最佳溫度為60-100°C ; 吡啶基取代肼4與六氟乙酰丙酮（5)反應(yīng)，最佳反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)。
6. 按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于： (3, 5-雙三氟甲基-4, 4-二氫-5-羥基-吡唑基）吡啶（6)脫水生成（3, 5-雙三氟甲 基吡唑基）吡啶及其衍生物（1)的反應(yīng)溶劑為乙酸、三氟乙酸或濃硫酸中的一種或二種以 上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為50-150°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)分離純化 方法進(jìn)行產(chǎn)物分離，得到（3, 5-雙三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物1。
7. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：（3, 5-雙三氟甲基-4, 4-二氫-5-羥 基-吡唑基）吡啶（6)脫水生成（3, 5-雙三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物（1)的反應(yīng)最好在 酸性溶劑乙酸或濃硫酸中的一種或二種以上的混合溶劑中進(jìn)行； (3, 5-雙三氟甲基-4, 4-二氫-5-羥基-吡唑基）吡啶（6)脫水生成（3, 5-雙三氟甲 基吡唑基）吡啶衍生物（1)反應(yīng)，最佳反應(yīng)溫度為80-140°C ; (3, 5-雙三氟甲基-4, 4-二氫-5-羥基-吡唑基）吡啶（6)脫水生成（3, 5-雙三氟甲 基吡唑基）吡啶衍生物（1)反應(yīng)，最佳反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成具有潛在生物活性的（3,5-雙三氟甲基吡唑基）吡啶衍生物的方法。在加熱條件下，以2-溴吡啶衍生物為原料與水合肼及六氟乙酰丙酮發(fā)生取代/環(huán)化/脫水反應(yīng)，合成（3,5-雙三氟甲基吡唑基）吡啶。與已報(bào)道的合成方法相比較，本發(fā)明具有原料易得、合成效率高和產(chǎn)物易于衍生化等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D401-04, C07D401-14
【公開號(hào)】CN104672208
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310616275
【發(fā)明人】余正坤, 杜旺明, 王連弟
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年11月27日