專利名稱：一種水溶性丙磺舒鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以水為溶劑制備水溶性丙磺舒鹽的方法，屬于化學(xué)合成制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丙磺舒，又名羧苯磺胺，分子式為C13H19NO4S，為白色結(jié)晶性粉末，在丙酮中溶解， 在乙醇或氯仿中略溶，在水中幾乎不溶，主要在痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥，適用于血尿酸增高、腎功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪類利尿劑所致或有發(fā)生痛風(fēng)危險的高尿酸血癥的治療，一般不作為癌癥治療所致高尿酸血癥的輔助治療。丙磺舒不溶于水，不能制成液體制劑，應(yīng)用受到限制，因此，其水溶性鈉鹽或鉀鹽在液體制劑中應(yīng)用比較廣泛。
丙磺舒鈉，又名對-(二丙氨基磺酰基)苯甲酸鈉，英文名4_[ (Dipropylamino) sulfonyl]benzoic sodium,分子式C12H18N04SNa,分子量307. 35,白色結(jié)晶，為丙磺舒與堿反應(yīng)產(chǎn)生的鹽，易溶于水，無臭，味微苦。
水溶性丙磺舒即為丙磺舒鈉或鉀鹽，比較常用的為鈉鹽。丙磺舒鈉可作為抗生素治療的輔助用藥，是新型高效青霉素類、頭孢類抗生素特效增效藥。專用于青霉素類、頭孢類抗生素藥物增效劑使用，按I份丙磺舒鈉3. 5份青霉素、頭孢菌素類比例配制成溶液，可增強(qiáng)其療效8-10倍。由于丙磺舒不溶于水難吸收，所以多以水溶性丙磺舒鈉鹽作為藥物生產(chǎn)并銷售。
目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)普遍采用的方法是以丙磺舒和無機(jī)堿為原料在無水乙醇體系內(nèi)回流，反應(yīng)完成后降溫結(jié)晶，離心干燥得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率以丙磺舒計為83%。母液乙醇含水量較大，無法直接套用，經(jīng)精餾處理后可以回用或者直接作為廢液處理。
由于水溶性丙磺舒在乙醇中容易發(fā)黃，所以該方法生產(chǎn)出的水溶性丙磺舒質(zhì)量差，同時存在收率偏低、原料回收困難、成本高等一系列問題，尤其是離心和溶劑回收處理過程中乙醇損失量太大，環(huán)境污染嚴(yán)重，且回收無水乙醇成本高，不符合國內(nèi)外發(fā)展綠色化學(xué)的要求。
專利200510042738. 5公開了一種注射用復(fù)方β -內(nèi)酰胺類鈉鹽/丙磺舒鈉的制備方法，首先按質(zhì)量份數(shù)將1-10份的丙磺舒溶于1-100份的水中，然后加入含鈉離子的堿性溶液調(diào)節(jié)PH至6 -11反應(yīng)成鹽；再經(jīng)微孔濾膜過濾后于滅菌，并無菌干燥或經(jīng)微孔濾膜過濾后加入10-100份的無水乙醇或無水丙酮析出固體，經(jīng)無菌干燥后，即得丙磺舒鈉。該專利制備丙磺舒鈉的方法存在以下缺點(diǎn)脫水量大、耗能高；使用有機(jī)溶劑成本大幅增高；無水有機(jī)溶劑使用一次后無法直接套用，經(jīng)精餾無水處理后可以回用或者直接作為廢液處理；析出固體量少，收率低，原料回收難；最大的問題是無論無水乙醇還是無水丙酮對無機(jī)堿的溶解度有限，直接導(dǎo)致所得產(chǎn)品的殘堿量不易控制，極大地影響產(chǎn)品質(zhì)量。
專利200410011287. 4公開了一種丙磺舒鈉、鉀的制備和與β -內(nèi)酰胺類抗生素組成復(fù)方針劑及其用途，該專利中丙磺舒鈉或鉀的制備方法為將O. 9-102氫氧化鈉溶于11. 5-1308純化水中，全部溶解后加入6. 5-663丙磺舒，加熱至60 士 10 V，使丙磺舒全部反應(yīng)；調(diào)PH至7. 5-10，在60 士 10 V條件下經(jīng)0.45um的濾膜過濾除菌，再經(jīng)
O.22um的濾膜進(jìn)行精過濾除熱原，在無菌條件下干燥，即得符合人藥針劑標(biāo)準(zhǔn)的丙磺舒鈉原料，為白色或類白色結(jié)晶性粉末。該專利制備丙磺舒鹽的方法存在以下缺點(diǎn)反應(yīng)液直接蒸干，未經(jīng)精制，所得產(chǎn)品的殘堿量不易控制，極大地影響產(chǎn)品質(zhì)量；脫水量大、耗能高。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種水溶性丙磺舒鹽的制備方法，該方法是一種綠色、環(huán)保、簡便的工業(yè)化生產(chǎn)方法。本發(fā)明將丙磺舒和堿在水中進(jìn)行反應(yīng)，利用丙磺舒溶于水的性能，使反應(yīng)高效完成，避免了使用乙醇所帶來的有機(jī)溶劑污染、后處理問題，簡化了工藝，然后打破常規(guī)，通過控制反應(yīng)條件，使水溶性的丙磺舒鹽從水中直接結(jié)晶析出，減少了產(chǎn)品蒸餾提取的步驟，簡化了操作，提高了產(chǎn)品純度和收率，是一種高效、低能、綠色、環(huán)保的工業(yè)生產(chǎn)方法。本發(fā)明技術(shù)方案如下
一種水溶性丙磺舒鹽的制備方法，其特征是將丙磺舒與堿性物質(zhì)在水中反應(yīng)生成丙磺舒鹽，控制反應(yīng)液的溫度和PH使丙磺舒鹽從反應(yīng)液中析出，然后過濾、干燥，得丙磺舒鹽。上述方法中，從反應(yīng)液中析出丙磺舒鹽時，控制反應(yīng)液溫度為-10 30°C，pH為
6-14，優(yōu)選控制反應(yīng)液pH為8-14。上述方法中，丙磺舒、堿性物質(zhì)和水的摩爾比為I :0. 9-2 :50-100。上述方法中，丙磺舒與堿的反應(yīng)溫度為10-100°C。上述方法中，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、工業(yè)液堿、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀。堿性物質(zhì)可能對產(chǎn)物的產(chǎn)率產(chǎn)生影響，優(yōu)選的，堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、工業(yè)液堿或氫氧化鉀。上述方法中，析出丙磺舒鹽后的濾液可替代水作為反應(yīng)介質(zhì)循環(huán)使用，大大降低了后處理難度和成本。上述方法中，可以通過控制加入的與丙磺舒反應(yīng)的堿性物質(zhì)的量來控制反應(yīng)液的pH。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
I、本發(fā)明完全在水相中進(jìn)行，不使用其他有機(jī)溶劑，減少了溶劑回收程序，大大降低了反應(yīng)成本，符合國家倡導(dǎo)的綠色化工政策。2、本發(fā)明用水做溶劑代替無水乙醇，簡化了生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品收率高、品色好。3、本發(fā)明基本無“三廢”產(chǎn)生，大大降低了生產(chǎn)成本及環(huán)境污染，符合清潔生產(chǎn)的要求。4、本發(fā)明水相套用，當(dāng)無法繼續(xù)套用時，水相中殘留的丙磺舒鹽可以酸化成原料丙磺舒繼續(xù)使用，不產(chǎn)生原料的浪費(fèi)。5、反應(yīng)產(chǎn)品采用析晶的形式得到，而不用蒸干溶劑的形式，避免了其他反應(yīng)產(chǎn)物的殘留，顯著提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
具體實施例方式下列實施例是對本發(fā)明實質(zhì)內(nèi)容的進(jìn)一步說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明丙磺舒鹽的生產(chǎn)方法包括以下步驟①將堿性物質(zhì)加入10-100°c的丙磺舒和純水的體系中，保持溫度10-100°c，調(diào)節(jié)pH至 6-14，攪拌反應(yīng)l-6h反應(yīng)完成。
②降溫至-10 30°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾(離心)即得產(chǎn)品，抽濾(離心)母液可直接套用，濾餅干燥、粉碎即得產(chǎn)品。
其中，步驟①中丙磺舒、堿性物質(zhì)和水的摩爾比優(yōu)選I :0. 9-2 :50-100 ;步驟①中的堿性物質(zhì)為固體氫氧化鈉、工業(yè)液堿、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀等，優(yōu)選固體氫氧化鈉、工業(yè)液堿或氫氧化鉀；步驟①中優(yōu)選調(diào)節(jié)PH值至 8-14。
下面例舉幾個本發(fā)明具體實施例。
實施例I將180mL純水加入到500mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，體系溫度控制在 100°C，滴加液堿(32%)15g，調(diào)節(jié)體系pH至14，攪拌6小時反應(yīng)完成。降溫至_10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為90%，經(jīng)高效液相色譜分析， 含量大于99. 5%,雜質(zhì)含量小于O. 1%,比色合格。
實施例2將150mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，體系降溫至10°C， 分批加入碳酸鈉12. 7g，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系溫度在10-20°C，調(diào)節(jié)體系pH至14，繼續(xù)保持20°C攪拌6小時反應(yīng)完成。降溫至10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為85%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%， 比色合格。
實施例3將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至 75°C，分批加入甲醇鈉(32%)6. 5g，調(diào)節(jié)體系pH至14，繼續(xù)保持75°C攪拌6小時反應(yīng)完成。 降溫至-10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為88%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。
實施例4將90mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至 400C，滴加液堿(32%) 15g，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系溫度在40-50°C，調(diào)節(jié)體系pH至6， 繼續(xù)保持40°C攪拌I小時反應(yīng)完成。降溫至-10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為75%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O.1%，比色合格。
實施例5將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至 100°C，滴加液堿(32%)17. 5g，調(diào)節(jié)體系pH至14，繼續(xù)保持100°C攪拌2小時反應(yīng)完成。降溫至-10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒29. Sg，收率以丙磺舒計為91%， 經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。
實施例6將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至IOCTC，滴加液堿(32%) 12. 5g，保證反應(yīng)體系溫度在IOiTC，調(diào)節(jié)體系pH至8，繼續(xù)保持100°C攪拌2小時反應(yīng)完成。降溫至30°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為89%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。實施例7
將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至100°C,分批加入氫氧化鈉3. 6g,控制滴加速度,保證反應(yīng)體系溫度在100°C,調(diào)節(jié)體系pH至8，繼續(xù)保持IOCTC攪拌2小時反應(yīng)完成。降溫至18°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為86%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于 O.1%，比色合格。實施例8
將120mL純水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入丙磺舒28. 5g，調(diào)節(jié)體系溫度至IOO0C，分批加入固體氫氧化鈉4. 8g，保證反應(yīng)體系溫度在100°C，調(diào)節(jié)體系pH至14，繼續(xù)保持IOCTC攪拌2小時反應(yīng)完成。降溫至-10°c并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒計為92%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。實施例9
將I. 2m3純水加入到2m3水溶性丙磺舒反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加入丙磺舒285kg，調(diào)節(jié)體系溫度至100°C，滴加液堿(32%) 150kg，保證反應(yīng)體系溫度在100°C，調(diào)節(jié)體系pH至14，繼續(xù)保持IOCTC攪拌2小時反應(yīng)完成。降溫至-10°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒計為95%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。實施例10
將I. 2m3純水加入到2m3水溶性丙磺舒反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加入丙磺舒285kg，調(diào)節(jié)體系溫度至100°c,分批加入氫氧化鈉80kg,保證反應(yīng)體系溫度在100°C,調(diào)節(jié)體系pH至14,繼續(xù)保持IOCTC攪拌5小時反應(yīng)完成。降溫至13°C并繼續(xù)攪拌lh，抽濾，濾餅干燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒計為95. 3%，經(jīng)高效液相色譜分析，含量大于99. 5%，雜質(zhì)含量小于O. 1%，比色合格。實施例11
按照實施例10的方法制備丙磺舒鹽，不同的是，所用的堿為氫氧化鉀，所得丙磺舒鹽的收率和純度與實施例10近似。實施例12
按照實施例2的方法制備丙磺舒鹽，不同的是，所用的堿為碳酸鉀，所得丙磺舒鹽的收率和純度與實施例2近似。從上述實施例可以看出，本發(fā)明水相可循環(huán)套用，降低了成本，無水相蒸發(fā)過程，大大降低了能耗，基本無廢物排出，實現(xiàn)了清潔化生產(chǎn)，產(chǎn)品直接從反應(yīng)液中析出，比直接蒸干水相得產(chǎn)品雜質(zhì)更少，更便于應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種水溶性丙磺舒鹽的制備方法，其特征是將丙磺舒與堿性物質(zhì)在水中反應(yīng)生成丙磺舒鹽，控制反應(yīng)液的溫度和pH使丙磺舒鹽從反應(yīng)液中析出，然后過濾、干燥，得丙磺舒鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是從反應(yīng)液中析出丙磺舒鹽時，控制反應(yīng)液溫度為-10 30°C，pH為6-14。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是從反應(yīng)液中析出丙磺舒鹽時，控制反應(yīng)液 pH 為 8-14。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是丙磺舒、堿性物質(zhì)和水的摩爾比為I:O.9-2 :50-100。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的制備方法，其特征是所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、工業(yè)液堿、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、工業(yè)液堿或氫氧化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是丙磺舒與堿的反應(yīng)溫度為10-10(TC。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是析出丙磺舒鹽后的濾液替代水作為反應(yīng)介質(zhì)循環(huán)使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征是通過堿性物質(zhì)的量來控制反應(yīng)液的pH。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性丙磺舒鹽的制備方法，將丙磺舒與堿性物質(zhì)在水中反應(yīng)生成丙磺舒鹽，控制反應(yīng)液的溫度和pH使丙磺舒鹽從反應(yīng)液中析出，然后過濾、干燥，得丙磺舒鹽。本發(fā)明完全在水相中進(jìn)行，不使用其他有機(jī)溶劑，基本無“三廢”產(chǎn)生，減少了溶劑回收程序，本發(fā)明大大降低了生產(chǎn)成本及環(huán)境污染，符合清潔生產(chǎn)的要求，反應(yīng)產(chǎn)品采用析晶的形式得到，而不用蒸干溶劑的形式，避免了其他反應(yīng)產(chǎn)物的殘留，顯著提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
文檔編號C07C311/16GK102976979SQ201210521950
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者岳濤, 遲金龍, 胡波, 王云超, 趙景瑞, 紀(jì)曉紅, 魏鳳 申請人:山東省化工研究院