氮雜環(huán)化合物金屬鹽或其雜環(huán)化合物配合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備氮雜環(huán)化合物金屬鹽和氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物的合成方法。在無(wú)溶劑的條件下，將氮雜環(huán)化合物與相應(yīng)的金屬氫化物混合球磨，從而得到相應(yīng)的氮雜環(huán)化合物金屬鹽；在無(wú)溶劑的條件下，將一定比例的氮雜環(huán)化合物、相應(yīng)的金屬氫化物和雜環(huán)化合物配體的混合物球磨，或者將氮雜環(huán)化合物金屬鹽與一定量的雜環(huán)化合物配體混合物球磨，從而得到氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物。球磨溫度一般在-100℃至300°C之間，轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間，球磨時(shí)間一般控制在1小時(shí)至300小時(shí)之間。此制備方法具有簡(jiǎn)單易行、無(wú)溶劑、反應(yīng)無(wú)平衡點(diǎn)、進(jìn)行徹底、反應(yīng)進(jìn)行程度可監(jiān)控，易放大的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】氮雜環(huán)化合物金屬鹽或其雜環(huán)化合物配合物的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制備方法技術(shù)及未知化合物的制備領(lǐng)域，特別涉及基于球磨法制備氮雜環(huán)化合物金屬鹽(如:咪唑鈉)及其雜環(huán)化合物配合物(如:咪唑鈉.咪唑)。
【背景技術(shù)】
[0002]氮雜環(huán)化合物是指環(huán)結(jié)構(gòu)中含有氮雜原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，多具有堿性。很多具有生物活性的化合物都是氮雜環(huán)化合物，如維生素B1、組氨酸、DNA的含氮堿基(ATCG)等。所以氮雜環(huán)化合物一直是有機(jī)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。
[0003]氮雜環(huán)化合物金屬鹽是一類在合成氮雜環(huán)化合物衍生物的過程中經(jīng)常用到的中間體，尤其是烷基取代反應(yīng)中應(yīng)用廣泛。人們對(duì)該類化合物的研究可以追溯到很早，如《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》(JACS, 84(1):43-51.1962 和 JACS, 90(16):4232-4238.1968)就對(duì)其反應(yīng)和性質(zhì)進(jìn)行過報(bào)道。目前對(duì)此類化合物參與的反應(yīng)研究已很多，但是對(duì)于其制備一直都沒有詳細(xì)研究，特別是沒有大規(guī)模制備的報(bào)道，所以導(dǎo)致此類藥品的售價(jià)一直居高不下，如最常見的咪唑鈉在Sigma-Aldrich公司每10克的售價(jià)約為1300元。這類化合物的制備通常是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，對(duì)于想得到結(jié)晶態(tài)的樣品，此種方法存在溶劑消耗量大、操作過程繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)以及反應(yīng)存在平衡難以進(jìn)行完全等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提出一種適于制備各種氮雜環(huán)化合物金屬鹽的切實(shí)可行的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)方法中溶劑消耗量大、操作過程繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)以及反應(yīng)存在平衡難以進(jìn)行完全等缺點(diǎn)。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述目的 ，本發(fā)明采用了基于球磨法的制備技術(shù)，其具體技術(shù)方案如下:
[0006]在無(wú)溶劑的條件下，將一種或幾種氮雜環(huán)化合物與一種或幾種金屬氫化物按照一定摩爾比混合，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用，這種作用可以視為簡(jiǎn)單的酸堿反應(yīng)。反應(yīng)的過程中，氮雜環(huán)化合物與金屬氫化物的摩爾比為1:20至20:1之間，可以通過球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般控制在-100° C至300° C之間，球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)的壓力變化進(jìn)行判斷，球磨時(shí)間一般控制在I小時(shí)至300小時(shí)之間。
[0007]此方法可以進(jìn)行拓展，用于氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物這一類新型化合物的開發(fā)和合成，這種化合物的合成在傳統(tǒng)的溶劑反應(yīng)中是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。具體技術(shù)方案有如下兩種:
[0008]方案一:在無(wú)溶劑的條件下，將一種或幾種氮雜環(huán)化合物與一種或幾種金屬氫化物混合，使氮雜環(huán)化合物與金屬氫化物的摩爾比為1:20至20:1之間，同時(shí)加入一定量的雜環(huán)化合物配體，使雜環(huán)化合 物配體與金屬原子的摩爾比為100:1到1:100之間，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用。反應(yīng)的過程中，可以通過球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般控制在-100° C至300° C范圍內(nèi)，球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)的壓力變化進(jìn)行判斷，球磨時(shí)間一般控制在I小時(shí)至300小時(shí)之間。
[0009]方案二:首先，按上述方法制備氮雜環(huán)化合物金屬鹽，然后再加入一定量的雜環(huán)化合物配體，使雜環(huán)化合物配體與金屬原子的摩爾比為100:1到1:100之間，機(jī)械球磨使其發(fā)生作用。反應(yīng)的過程中，可以通過球磨溫度和球磨轉(zhuǎn)速的方法來(lái)控制反應(yīng)速率，反應(yīng)溫度一般在-100° C至300° C之間,球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間，球磨時(shí)間一般控制在I小時(shí)至300小時(shí)之間。
[0010]上面所述制備方案中所用材料均為易潮解或易氧化的物質(zhì)，因此操作須在干燥的惰性氣氛下操作，例如N2或Ar填充的手套箱內(nèi)。
[0011]此方法中的氮雜環(huán)化合物為氮雜原子上有活潑氫的所有氮雜環(huán)化合物(包括稠環(huán)化合物)及其衍生物，如咪唑及其衍生物(如2-甲基咪唑、4-甲基咪唑)、吡唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡咯烷及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一種或幾種。
[0012]此方法中金屬氫化物可以為堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物和過渡金屬氫化物中的一種或幾種。
[0013]堿金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀中的一種或幾種。
[0014]堿土金屬氫化物為氫化鎂、氫化鈣中的一種或幾種。
[0015]過渡金屬氫化物為氫化鈦、氫化鋯、氫化鋅中的一種或幾種。
[0016]此方法中雜環(huán)化合物配體為具有孤對(duì)電子的、可以給出電子進(jìn)行配位的雜環(huán)化合物(包括氮雜環(huán)雜環(huán)化合物)，如:呋喃及其衍生物、噁唑及其衍生物、異噁唑及其衍生物、批咯及其衍生物、咪唑及其衍生物、吡唑及其衍生物、噻吩及其衍生物、噻唑及其衍生物、異噻唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡喃及其衍生物、噠嗪及其衍生物、嘧啶及其衍生物、吡嗪及其衍生物、喹啉及其衍生物、異喹啉及其衍生物、蝶啶及其衍生物、吖啶及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一種或幾種。
[0017]此方法的特點(diǎn)在于:簡(jiǎn)單易行、無(wú)溶劑、反應(yīng)無(wú)平衡點(diǎn)、進(jìn)行徹底、反應(yīng)進(jìn)行程度可監(jiān)控，易放大。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1為制得的咪唑鈉和標(biāo)準(zhǔn)的咪唑鈉的XRD譜圖。
[0019]圖2為制得的咪唑鋰的XRD譜圖。
[0020]圖3為制得的吡咯鈉和吡咯鋰的XRD譜圖。
[0021]圖4為按照方案一制得的咪唑鈉.咪唑和咪唑鋰.咪唑的XRD譜圖。
[0022]圖5為按照方案二制得的咪唑鈉.咪唑的XRD譜圖。
具體實(shí)施例
[0023]本發(fā)明采用上述球磨法制備各種氮雜環(huán)化合物金屬鹽及其雜環(huán)化合物配合物。以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明予以詳細(xì)描述，需要指出的是本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
[0024]實(shí)施例1:咪唑鈉的制備[0025]在手套箱中，稱取687mg的咪唑和252mg的氫化鈉于同一球磨罐中。注意，此時(shí)兩種樣品不能接觸。將此球磨罐密封后，小心轉(zhuǎn)移至球磨機(jī)上，50℃的條件下,在200rpm轉(zhuǎn)速下，球磨5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)壓力變化實(shí)現(xiàn)。圖1為所制樣品的X射線衍射(XRD)譜圖，可以看出，與數(shù)據(jù)庫(kù)中的咪唑鈉衍射峰吻合，證明我們合成了咪唑鈉，說明了此制備方法的可行性。
[0026]實(shí)施例2:咪唑鋰的制備
[0027]在手套箱中，稱取687mg的咪唑和81mg的氫化鋰于同一球磨罐中。注意，此時(shí)兩種樣品不能接觸。將此球磨罐密封后，小心轉(zhuǎn)移至球磨機(jī)上，50℃的條件下,在200rpm轉(zhuǎn)速下，球磨20小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)壓力變化實(shí)現(xiàn)。圖2為所制的樣品的X射線衍射(XRD)譜圖，可以看出，咪唑和氫化鋰的衍射峰已經(jīng)消失，取而代之的是一組新的衍射峰，證明已經(jīng)形成了新的物種，即我們的目標(biāo)產(chǎn)物咪唑鋰。
[0028]實(shí)施例3:吡咯鈉、吡咯鋰的制備
[0029]在手套箱中，稱取252mg的氫化鈉(或81mg氫化鋰)、量取0.5ml的吡咯于同一球磨罐中。注意，此時(shí)兩種樣品不能接觸。將此球磨罐密封后，小心轉(zhuǎn)移至球磨機(jī)上，室溫的條件下，在150rpm轉(zhuǎn)速下，球磨5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)壓力變化實(shí)現(xiàn)。圖3為所制的吡咯鈉和吡咯鋰粉末樣品的X射線衍射(XRD)譜圖。
[0030]實(shí)施例4:咪唑鈉.咪唑、咪唑鋰.咪唑的制備(方案一)
[0031]在手套箱中，稱取687mg的咪唑(其中343.5mg咪唑作為雜環(huán)化合物配體)和126mg的氫化鈉(或41mg氫化鋰)于同一球磨罐中。注意，此時(shí)兩種樣品不能接觸。將此球磨罐密封后，小心轉(zhuǎn)移至球磨機(jī)上，50℃的條件下,在200rpm轉(zhuǎn)速下,球磨5小時(shí)(對(duì)于咪唑鋰?咪唑，球磨20h)。反應(yīng)進(jìn)行程度可以通過監(jiān)視球磨罐內(nèi)壓力變化實(shí)現(xiàn)。圖3為所制的咪唑鈉.咪唑和咪唑鋰.咪唑粉末樣品的X射線衍射(XRD)，它們是一類新型的配位化合物，目前還未見報(bào)道，我們稱其為氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物。
[0032]實(shí)施例5，咪唑鈉.咪唑的制備(方案二)
[0033]在手套箱中，稱取實(shí)施例1中制得的咪唑鈉450mg和咪唑343.5mg (作為雜環(huán)化合物配體)于同一球磨罐中，將此球磨罐密封后，小心轉(zhuǎn)移至球磨機(jī)上，50℃的條件下，在150rpm轉(zhuǎn)速下，球磨5小時(shí)。圖5為所制樣品的X射線衍射(XRD)譜圖，可以看出，與實(shí)施例4中制得的咪唑鈉.咪唑衍射峰吻合。
【權(quán)利要求】
1.氮雜環(huán)化合物金屬鹽或其雜環(huán)化合物配合物的制備方法，其為氮雜環(huán)化合物金屬鹽或氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物的制備，其特征在于: 采用球磨法，球磨原料為氮雜環(huán)化合物和金屬氫化物，將球磨原料按比例混合并進(jìn)行球磨，得氮雜環(huán)化合物金屬鹽； 或，采用球磨法，球磨原料為氮雜環(huán)化合物、金屬氫化物和雜環(huán)化合物配體，或球磨原料為氮雜環(huán)化合物金屬鹽和雜環(huán)化合物配體；將球磨原料按比例混合并進(jìn)行球磨，得氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:球磨溫度在-100°C至300°C之間。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:球磨轉(zhuǎn)速一般為10轉(zhuǎn)每分鐘至500轉(zhuǎn)每分鐘之間。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:球磨時(shí)間一般為I小時(shí)至300小時(shí)之間。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于: 原料氮雜環(huán)化合物為氮雜原子上有活潑氫的所有氮雜環(huán)化合物(包括稠環(huán)化合物)及其衍生物，如咪唑及其衍生物(如2-甲基咪唑、4-甲基咪唑)、吡唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡咯烷及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物等中的一種或幾種； 金屬氫化物可以為堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物和過渡金屬氫化物中的一種或二種以上； 堿金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀中的一種或二種以上； 堿土金屬氫化物為氫化鎂、氫化鈣中的一種或二種以上； 過渡金屬氫化物為氫化鈦、氫化鋯、氫化鋅中的一種或二種以上。
6.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于: 原料雜環(huán)化合物配體為具有孤對(duì)電子的、可以給出電子進(jìn)行配位的雜環(huán)化合物(包括氮雜環(huán)化合物)，如:呋喃及其衍生物、噁唑及其衍生物、異噁唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、咪唑及其衍生物、吡唑及其衍生物、噻吩及其衍生物、噻唑及其衍生物、異噻唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡喃及其衍生物、噠嗪及其衍生物、嘧啶及其衍生物、吡嗪及其衍生物、喹啉及其衍生物、異喹啉及其衍生物、蝶啶及其衍生物、吖啶及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一種或二種以上。
7.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于: 氮雜環(huán)化合物金屬鹽制備過程中氮雜環(huán)化合物與氫化物的摩爾比比例在1:20至20:1之間。
8.按照權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于: 氮雜環(huán)化合物金屬鹽雜環(huán)化合物配合物的制備過程中氮雜環(huán)化合物與氫化物的摩爾比在1:20至20:1之間，而雜環(huán)化合物配體與金屬原子摩爾比為100:1到1:100之間。
9.按照權(quán)利要求1或2所述 的制備方法，其特征在于:氮雜環(huán)化合物金屬鹽與雜環(huán)化合物配體的摩爾比為100:1到1:100之間。
【文檔編號(hào)】C07D207/323GK103880752SQ201210563395
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】陳萍, 劉彬, 熊智濤, 吳國(guó)濤, 何騰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所