作為離子通道調(diào)節(jié)劑的苯并二氫吡喃-螺環(huán)哌啶酰胺的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及用作離子通道抑制劑的苯并二氫吡喃-螺環(huán)哌啶酰胺化合物。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物的可藥用組合物及使用該組合物治療各種病癥的方法?！緦＠f明】作為離子通道調(diào)節(jié)劑的苯并二氫吡喃-螺環(huán)哌啶酰胺[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2011年2月18日提交的美國臨時(shí)專利申請序號(hào)61/444，250、和2011年9月28日提交的美國臨時(shí)專利申請序號(hào)61/540，121的優(yōu)先權(quán)，將所有申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0003]本發(fā)明涉及用作離子通道抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的可藥用組合物，及使用該組合物治療多種病癥的方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0004]疼痛是一種保護(hù)機(jī)制，其使得健康動(dòng)物避免組織損傷和防止受傷組織的進(jìn)一步損傷。但是，在許多情況中，疼痛持續(xù)至不再有用，或者患者將受益于疼痛抑制。據(jù)認(rèn)為電壓-門控鈉通道在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。該信念是基于這些通道在正常生理學(xué)中的已知作用，由鈉通道基因突變所引起的病理狀態(tài)，在疾病動(dòng)物模型中的臨床前作用，以·及已知鈉通道調(diào)節(jié)劑的臨床有用性(Cummins,T.R.，Sheets,P.L，andWaxmanjS.G.，Therolesofsodiumchannelsinnociception!Implicationsformechanismsofpain.Painl31(3),243(2007);England,S.,Voltage-gatedsodiumchannels:thesearchforsubtype-selectiveanalgesics.ExpertOpinInvestigDrugs17(12),1849(2008);KraftejD.S.和Bannon，A.W.，Sodiumchannelsandnociception:recentconceptsandtherapeuticopportunities.CurrOpinPharmaco18(I)，50(2008))。[0005]電壓-門控鈉通道(NaV)是電信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵生物學(xué)介質(zhì)。NaV是許多可興奮細(xì)胞類型(例如神經(jīng)元、骨胳肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞)的動(dòng)作電位的快速上升行程的主要介質(zhì)，且因此是那些細(xì)胞中信號(hào)傳導(dǎo)起始的關(guān)鍵(Hille，Bertil，1nChannelsofExcitableMembranes,Thirded.(SinauerAssociates,Inc.，Sunderland,MAj2001))。由于NaV在神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)的起始和傳播中所起的作用，因此降低NaV電流的拮抗劑可以防止或減少神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。因此，NaV通道很可能被認(rèn)為病理狀況的靶點(diǎn)，其中預(yù)測降低興奮性可減輕臨床癥狀，比如疼痛、癲癇和一些心律失常(Chahine，Μ.，ChatelierjA.，Babich,0.，andKruppjJ.J.,Voltage-gatedsodiumchannelsinneurologicaldisorders.CNSNeurolDisordDrugTargets7(2)，144(2008))?[0006]NaV形成電壓門控離子通道超家族的子家族，且包含9種同工型，稱為NaVl.1-NaVl.9ο該9種同工型的組織定位極大地不同。NaVl.4是骨骼肌的主要鈉通道，且NaVl.5是心肌細(xì)胞的主要鈉通道。NaVl.7、1.8和1.9主要位于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而NaVl.1、1.2.1.3和1.6是在中樞神經(jīng)細(xì)胞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中所見的神經(jīng)元通道。九種同工型的功能行為相似，但是其電壓依賴性和動(dòng)力學(xué)行為的特異性不同(Catteral1，W.A.，Goldin，Α.L，andWaxmanjS.G.,InternationalUnionofPharmacology.XLVI1.Nomenclatureandstructure-functionrelationshipsofvoltage-gatedsodiumchannels.PharmacolRev57(4)，397(2005))。[0007]NaV通道已經(jīng)被確定為一些臨床有用的減輕疼痛的藥劑的主要靶標(biāo)(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,andffaxman,S.G.,Therolesofsodiumchannelsinnociception:Implicationsformechanismsofpain.Painl31(3)，243(2007))。局部麻醉藥物比如利多卡因通過抑制NaV通道阻斷疼痛。這些化合物提供良好的局部疼痛減輕，但具有消除正常急性疼痛和感覺輸入的缺點(diǎn)。全身給予這些化合物引起劑量限制性副作用，其一般歸因于CNS中神經(jīng)通道的阻斷(惡心、鎮(zhèn)靜、意識(shí)錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào))。也可以發(fā)生心臟副作用，并且實(shí)際上這些化合物也用作I類抗心律異常藥，推測可能是由于心臟中NaVl.5通道受到阻斷。已經(jīng)證實(shí)有效減輕疼痛的其它化合物也表明通過鈉通道阻斷起作用，包括卡馬西平、拉莫三嗪和三環(huán)抗抑郁藥(Soderpalm,B.，Anticonvulsants:aspectsoftheirmechanismsofaction.EurJPain6SupplA,3(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,andWang,S.Y.,BlockofpersistentlateNa+currentsbyantidepressantsertralineandparoxetine.JMembrBiol222(2)，79(2008))。這些化合物同樣類似于使用局部麻醉劑所看到的副作用而劑量受限。預(yù)期僅僅特異性阻斷對于傷害感受很重要的同工型的拮抗劑具有增加的功效，因?yàn)橛勺钄嗝摪?off-target)通道引起的副作用的減少應(yīng)該能夠?qū)崿F(xiàn)較高劑量給藥，并且因此更完全地·阻斷靶通道同工型。[0008]已經(jīng)特別地指出四種NaV同工型，NaVl.3、1.7、1.8和1.9是可能的疼痛靶點(diǎn)。在人類和嚙齒類動(dòng)物中，NaVl.3通常僅僅存在于在發(fā)育早期的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的疼痛感覺神經(jīng)元中，并且在出生后不久喪失。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)損壞神經(jīng)的損傷導(dǎo)致NaVl.3通道返回DRG神經(jīng)元中，并且這可有助于由于神經(jīng)損傷(神經(jīng)性疼痛)引起的各種慢性疼痛病癥的異常疼痛信號(hào)傳導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)已提示NaVl.3的藥物阻斷可能是神經(jīng)性疼痛的有效治療。與該觀點(diǎn)相反，在神經(jīng)性疼痛的小鼠模型中，對小鼠中NaVl.3的全面基因剔除不會(huì)阻止異常性疼痛的發(fā)展(Nassar,M.A.etal.，NerveinjuryinducesrobustallodyniaandectopicdischargesinNaVl.3nullmutantmice.MolPain2,33(2006))。其它通道的補(bǔ)償變化是否允許NaVl.3剔除小鼠的正常神經(jīng)性疼痛仍然未知，但是已經(jīng)報(bào)道了NaVl.1的剔除會(huì)導(dǎo)致NaVl.3的急劇上調(diào)。NaVl.3剔除的反作用可以解釋這些結(jié)果。[0009]NaVl.7、1.8和1.9在DRG神經(jīng)元中高度表達(dá)，包括軸突構(gòu)成C-纖維和Aδ神經(jīng)纖維的神經(jīng)元，所述C-纖維和Aδ神經(jīng)纖維被認(rèn)為載有來自傷害感受未端至中樞神經(jīng)的大部分疼痛信號(hào)。類似于NaVl.3，在神經(jīng)損傷之后NaVl.7的表達(dá)增加，并且可造成神經(jīng)性疼痛狀況。NaVl.7、1.8和1.9在傷害感受器中的定位導(dǎo)致減少穿過這些通道的鈉電流可能減輕疼痛的假設(shè)。實(shí)際上，減少這些通道的水平的特定介入已在疼痛動(dòng)物模型中證實(shí)有效。[0010]通過多種不同技術(shù)特定地減少嚙齒類動(dòng)物中NaVl.7會(huì)導(dǎo)致模型動(dòng)物中可觀察疼痛的行為減少。注射病毒反義NaVl.7cDNA構(gòu)建體可極大的減少由炎癥或機(jī)械性損傷引起的正常疼痛反應(yīng)(Yeomans,D.C.etal.,Decreaseininflammatoryhyperalgesiabyherpesvector-mediatedknockdownofNaV1.7sodiumchannelsinprimaryafferents.HumGeneTherl6(2)，271(2005))。同樣，在小鼠模型中，對傷害感受器神經(jīng)元子群中NaVl.7的基因剔除可減少急性和炎性疼痛(Nassar,M.A.etal.,Nociceptor-specificgenedeletionrevealsamajorroleforNaVl.7(PNl)inacuteandinflammatorypain.ProcNatlAcadSciUSAlOl(34)，12706(2004))。對小鼠中NaVl.7的全面剔除導(dǎo)致動(dòng)物在出生后第一天死亡。這些小鼠無法進(jìn)食且這是推測的死亡原因。[0011]在嚙齒類動(dòng)物模型中特定地減少NaVl.8通道的治療有效地降低疼痛敏感性。通過鞘內(nèi)注射反義寡聚脫氧核苷酸來阻斷大鼠中NaVl.8可減少神經(jīng)性疼痛行為，而使得急性疼痛感覺完好(Lai,J.etal.，Inhibitionofneuropathicpainbydecreasedexpressionofthetetrodotoxin-resistantsodiumchannel,NaVl.8.Pain95(1_2),143(2002);PorrecajF.etal.,Acomparisonofthepotentialroleofthetetrodotoxin-1nsensitivesodiumchannels,PN3/SNSandNaN/SNS2，inratmodelsofchronicpain.ProcNatlAcadSciUSA96(14),7640(1999))0小鼠中NaVl.8的全面基因剔除或表達(dá)神經(jīng)元的NaVl.8的特定破壞極大地減少急性機(jī)械性、發(fā)炎性和內(nèi)臟疼痛的感覺(Akopian,A.N.etal.，Thetetrodotoxin-resistantsodiumchannelSNShasaspecializedfunctioninpainpathways.NatNeurosci2(6)，541(1999);AbrahamsenjB.etal.，Thecellandmolecularbasisofmechanical,cold,andinflammatorypain.Science321(5889)，702(2008);Laird,J.M.，SouslovajV.，Wood,J.N.,andCerverojF.,DeficitsinvisceralpainandreferredhyperalgesiainNaVl.8(SNS/PN3)-nullmice.JNeurosci22(19)，8352(2002))。與在大鼠中進(jìn)行的反義試驗(yàn)相比，基因剔除小鼠似乎通常在神經(jīng)損傷之后產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛行為(Lai，J.etal.，Inhibitionofneuropathicpainbydecreasedexpressionofthetetrodotoxin-resistantsodiumchannel,NaVl.8.Pain95(1-2)，143(2002);Akopian,A.N.etal.，Thetet·rodotoxin-resistantsodiumchannelSNShasaspecializedfunctioninpainpathways.NatNeurosci2(6)，541(1999);Abrahamsen，B.etal.,Thecellandmolecularbasisofmechanical,cold,andinflammatorypain.Science32I(5889)，702(2008);Laird,J.M.，SousIova，V.，Wood,J.N.，andCerverojF.,DeficitsinvisceralpainandreferredhyperalgesiainNaVl.8(SNS/PN3)-nullmice.JNeurosci22(19)，8352(2002))。[0012]NaVl.9全面基因剔除小鼠對炎癥誘導(dǎo)的疼痛的敏感性降低，但是仍然存在正常急性和神經(jīng)性疼痛行為(Amaya,F.etal.，Thevoltage-gatedsodiumchannelNa(v)1.9isaneffectorofperipheralinflammatorypainhypersensitivity.JNeurosci26(50)，12852(2006);Priest,B.T.etal.，Contributionofthetetrodotoxin-resistantvoltage-gatedsodiumchannelNaVl.9tosensorytransmissionandnociceptivebehavior.ProcNatlAcadSciUSA102(26)，9382(2005))。脊椎阻斷NaVl.9對大鼠的疼痛行為沒有明顯的作用(Porreca，F(xiàn).etal.，Acomparisonofthepotentialroleofthetetrodotoxin-1nsensitivesodiumchannels,PN3/SNSandNaN/SNS2，inratmodelsofchronicpain.ProcNatlAcadSciUSA96(14)，7640(1999))。[0013]對NaV通道在人體生理學(xué)和病理學(xué)中作用的了解已通過發(fā)現(xiàn)和分析天然存在的人類突變而極大地發(fā)展。NaVl.1和NaVl.2突變引起各種形式的癲癇(Fujiwara,T.,ClinicalspectrumofmutationsinSCNlAgene:severemyoclonicepilepsyininfancyandrelatedepilepsies.EpilepsyRes70增干丨J1，S223(2006);George,A.L.，Jr.，Inheriteddisordersofvoltage-gatedsodiumchannels.JClinInvestll5(8)，1990(2005);MisrajS.N.，KahligjK.M.，andGeorge,A.L.,Jr.,ImpairedNaVl.2functionandreducedcellsurfaceexpressioninbenignfamilialneonatal-1nfantiIeseizures.Epilepsia49(9)，1535(2008))。NaVl.4的突變引起類似先天性肌強(qiáng)直癥的肌肉病癥(Vicart，S.，Sternberg,D.，F(xiàn)ontaine，B.，andMeolajG.，Humanskeletalmusclesodiumchannelopathies.NeurolSci26(4)，194(2005))。NaVl.5突變導(dǎo)致類似Brugada綜合征和長QT綜合征的心臟異常(Bennett,P.B.，YazawajK.，MakitajN.，andGeorge,A.L，Jr.，Molecularmechanismforaninheritedcardiacarrhythmia.Nature376(6542)，683(1995);DarbarjD.etal.,Cardiacsodiumchannel(SCN5A)variantsassociatedwithatrialfibrillation.Circulationl17(15),1927(2008);Wang,Q.etal.,SCN5Amutationsassociatedwithaninheritedcardiacarrhythmia,longQTsyndrome.Cell80(5),805(1995)).[0014]最新發(fā)現(xiàn)已證實(shí)編碼NaVl.7通道的基因(SCN9A)的突變可引起疼痛增強(qiáng)和疼痛減少綜合征。Waxman小組和其他人的研究已鑒別出至少15種突變，其導(dǎo)致穿過NaVl.7的電流增強(qiáng)且與主要先天性疼痛綜合征有關(guān)。降低NaVl.7活化的閾值的突變引起遺傳性紅斑性肢痛病(IEM)。IEM患者表現(xiàn)出其手足異常灼痛。干擾NaVl.7的正常不活化性質(zhì)的突變導(dǎo)致長時(shí)間鈉電流，并且引起陣發(fā)性劇痛癥(PEPD)。PEH)患者表現(xiàn)為眼周、下頜周(perimand·ibular)和直腸疼痛癥狀，該癥狀在在整個(gè)生命過程中發(fā)展(Drenth，J.P.etal.，SCN9Amutationsdefineprimaryerythermalgiaasaneuropathicdisorderofvoltagegatedsodiumchannels.JInvestDermatol124(6)，1333(2005);EstacionjM.etal.，NaVL7gain_of-functionmutationsasacontinuum:A1632Edisplaysphysiologicalchangesassociatedwitherythromelalgiaandparoxysmalextremepaindisordermutationsandproducessymptomsofbothdisorders.JNeurosci28(43),11079(2008))。[0015]最近，一些小組描述了在人類患者中NaVl.7無效突變(Ahmad，S.etal.,AstopcodonmutationinSCN9Acauseslackofpainsensation.HumMolGenet16(17)，2114(2007);Cox，J.J.etal.,AnSCN9Achannelopathycausescongenitalinabilitytoexperiencepain.Nature444(7121),894(2006);Goldberg,Y.P.etal.,Loss-of-functionmutationsintheNaVl.7geneunderliecongenitalindifferencetopaininmultiplehumanpopulations.ClinGenet71(4)，311(2007))。在所有的情況下，患者均顯示出對疼痛的先天性淡漠。這些患者報(bào)告在任何情況下都沒有疼痛。這些患者中許多會(huì)在童年早期遭受可怕的損傷，因?yàn)槠洳⒉粫?huì)具有有助于預(yù)防組織損傷且產(chǎn)生合適的保護(hù)行為的保護(hù)性正常疼痛。除了痛覺顯著喪失和嗅覺減少或不存在之夕卜(Goldberg，Y.P.etal.，Loss-of-functionmutationsintheNaVl.7geneunderliecongenitalindifferencetopaininmultiplehumanpopulations.ClinGenet71(4)，311(2007))，這些患者似乎完全正常。盡管NaVl.7通常在交感神經(jīng)元(Toledo-Aral,J.J.etal.,IdentificationofPNljapredominantvoltage-dependentsodiumchannelexpressedprincipallyinperipheralneurons.ProcNatlAcadSciUSA94(4)，1527(1997))和腎上腺嗜鉻細(xì)胞(Klugbauer，Ν.，Lacinova，L，F(xiàn)lockerzi，V.,andHofmann,F.,Structureandfunctionalexpressionofanewmemberofthetetrodotoxin-sensitivevoltage-activatedsodiumchannelfamilyfromhumanneuroendocrinecells.EMBOJ14(6)，1084(1995))中高表達(dá)，這些NaVl.7無效患者沒有顯示出神經(jīng)內(nèi)分泌或交感神經(jīng)功能異常的跡象。[0016]引起疼痛的NaVl.7功能突變的獲得與消除疼痛的NaVl.7功能突變的損失的結(jié)合提供了NaVl.7在人疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中其重要作用的強(qiáng)有力證據(jù)。NaVl.7-無效患者的相對良好健康狀況指示NaVl.7的切除在這些患者中耐受性良好。[0017]令人遺憾的是，目前使用的鈉通道阻斷劑對于上述疾病狀況的功效在很大程度上受許多副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，比如視力模糊、眩暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更潛在地威脅生命的心律失常和心力衰竭。因此，仍然需要開發(fā)其他Na通道拮抗劑，優(yōu)選具有較高功效和較少副作用的拮抗劑?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0018]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的本發(fā)明及其可藥用組合物用作電壓門控鈉通道抑制劑。這些化合物具有通式1:[0019]【權(quán)利要求】1.式I的化合物:2.權(quán)利要求1的化合物，其中所有的W都為CR1。3.權(quán)利要求1的化合物，其中所有的W都為CH。4.權(quán)利要求1的化合物,其中一個(gè)W為N。5.權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個(gè)W為NR’。6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。7.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S02。8.權(quán)利要求5的化合物，其中R’為C1-C6烷基。9.權(quán)利要求5的化合物，其中R’為CH3或tBu。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-C6烷基、鹵素、CN、C0N(R7)2>R8、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C8)-R8，其中至多兩個(gè)CH2單元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR7替代。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為F、CN或tBu。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、OR7、N(R7)2、雜環(huán)烷氧基、芳基或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多兩個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為OCH3、OCH2CH=CH2、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH2OCH3'0CH2CH3、OH、CH3、CH(CH3)2>OCH(CH3)2'CH2OCH2CH3CH(CH3)0CH3、CH2SCH3、14.權(quán)利要求1的化合物，其中η為O。15.權(quán)利要求1的化合物，其中ο為O。16.權(quán)利要求1的化合物，其中A為17.權(quán)利要求16的化合物，其中R4為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CN、0H、CHF2、CF3>OCHF2,OCF3>R8、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR7替代。18.權(quán)利要求16的化合物，其中R4為H、OCH3>OCHF2'OCF3>F、CH3或CH2OCH3019.權(quán)利要求16的化合物，其中R5為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、R8或直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR7替代。20.權(quán)利要求16的化合物，其中R5為H、F、CH3>OCH3>CH2OH,OH、CH2NH2、CH2NHCH3-CH2N(CH3)2或CN。21.權(quán)利要求16的化合物，其中R6為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2R7,SO2N(R7)2'R8、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。22.權(quán)利要求16的化合物，其中R6為H、OCH3>OH、OCH(CH3)2、23.權(quán)利要求16的化合物，其中24.權(quán)利要求1的化合物，其中A為雜芳基或雜環(huán)。25.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自:26.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA:27.權(quán)利要求26的化合物，其中一個(gè)W為CR1。28.權(quán)利要求26的化合物，其中一個(gè)W為N。29.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CN、CON(R7)2-OR7、R8、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多兩個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。30.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為F、CN、CH3或tBu。31.權(quán)利要求26的化合物，其中R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、0H、N(R7)2、芳基、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C8)-R8，其中至多兩個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。32.權(quán)利要求26的化合物，其中R2為0CH3、CH2OCH3>0CH2CH3、OH、OCH2CH=CH2,CH3、CH(CH3)2'OCH(CH3)2'CH2OCH(CH3)2,CH2OCHF2,CH2OCH2CH3,CH(CH3)OCH3,33.權(quán)利要求26的化合物，其中R4為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CN、OH、0R7、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、R8、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(C1-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。34.權(quán)利要求26的化合物，其中R4為H、OCH3>OCHF2,OCF3>F、CH3或CH3。35.權(quán)利要求26的化合物，其中R5為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。36.權(quán)利要求26的化合物，其中R5為H、CH3>OCH3>CH2OH,F、OH、CH2NH2,CH2NHCH3CH2N(CH3)2或CN。37.權(quán)利要求26的化合物，其中R6為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2R'SO2N(R7)2、或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。38.權(quán)利要求26的化合物，其中R6為H、OH、OCH3>OCH(CH3)2、OCH2CH2OH,OCH2CH2CH2OH,39.權(quán)利要求26的化合物，其中η為I。40.權(quán)利要求26的化合物，其中41.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IB:42.權(quán)利要求41的化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。43.權(quán)利要求41的化合物，其中R2為0CH3、OC2H5或OCH(CH3)2。44.權(quán)利要求41的化合物，其中R4為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。45.權(quán)利要求41的化合物，其中R4為H或0CHF2。46.權(quán)利要求41的化合物，其中R5為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。47.權(quán)利要求41的化合物，其中R5為H、CH3或0CH3。48.權(quán)利要求41的化合物，其中R6為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或直鏈、支鏈或環(huán)狀(Cl-C8)-R8，其中至多3個(gè)CH2單元可以被O、S、SO、SO2或NR7替代。49.權(quán)利要求41的化合物，其中R6為OCH(CH3)2。50.權(quán)利要求41的化合物，其中η為O或I。51.權(quán)利要求41的化合物，其中η為I。52.權(quán)利要求41的化合物，其中ο為O。53.權(quán)利要求41的化合物，其中54.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IC:55.權(quán)利要求54的化合物，其中至少一個(gè)W為NR’。56.權(quán)利要求54的化合物，其中R’為C1-C6烷基。57.權(quán)利要求54的化合物，其中R’為CH3或tBu。58.權(quán)利要求54的化合物，其中R1為C1-C6烷基。59.權(quán)利要求54的化合物，其中R1為CH3或tBu。60.權(quán)利要求54的化合物，其中R2為H或C1-C6烷氧基。61.權(quán)利要求54的化合物，其中R2為OCH(CH3)2。62.權(quán)利要求54的化合物，其中R4為H。63.權(quán)利要求54的化合物，其中R5為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。64.權(quán)利要求54的化合物，其中R5為CH3或0CH3。65.權(quán)利要求54的化合物，其中R6為H或C1-C6烷氧基。66.權(quán)利要求54的化合物，其中R6為OCH(CH3)2。67.權(quán)利要求54的化合物，其中η為O或I。68.權(quán)利要求54的化合物，其中η為I。69.權(quán)利要求54的化合物，其中ο為O。70.權(quán)利要求54的化合物，其中是或I71.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下表:72.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。73.抑制下述中的電壓門控鈉離子通道的方法:患者；或生物樣品；其包括向患者給予權(quán)利要求1的化合物，或使該生物樣品接觸權(quán)利要求1的化合物。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述電壓門控鈉離子通道為NaVl.7。75.治療患有下述疾病的受試者中的疼痛或減輕其嚴(yán)重程度的方法:急性、慢性、神經(jīng)性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)退化性病癥、精神病學(xué)病癥、焦慮、抑郁癥、雙相障礙、肌強(qiáng)直、心律異常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌性病癥、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重的或難治性疼痛、傷害性疼痛、爆發(fā)性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、壓力或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃腸蠕動(dòng)，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。76.權(quán)利要求75的方法，其中所述方法用于治療患有下述疾病的受試者中的疼痛或減輕其嚴(yán)重程度:股骨癌痛；非惡性慢性骨痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；椎管狹窄；神經(jīng)性下腰痛；神經(jīng)性下腰痛；肌筋膜痛綜合征；纖維肌痛；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，叢集性頭痛；慢性和急性神經(jīng)性疼痛，皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病變；HIV-相關(guān)神經(jīng)??；三叉神經(jīng)痛；CharCOt-MarieTooth神經(jīng)??；遺傳性感覺神經(jīng)??；周圍神經(jīng)損傷；疼痛神經(jīng)瘤；異位近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)放電；神經(jīng)根病；化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛；放療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦性疼痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后痛；急性肌骨胳疼痛；關(guān)節(jié)痛；機(jī)械性下腰痛；頸痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)疼痛；急性內(nèi)臟痛，腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；前氣；胸痛，心痛；骨盆痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、產(chǎn)痛；剖腹產(chǎn)術(shù)疼痛；急性炎癥，燒傷和創(chuàng)傷疼痛；急性間歇痛，子宮內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞貧血；急性胰炎；爆發(fā)性疼痛；口面部疼痛，鼻竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化癥(MS)疼痛；抑郁癥疼痛；麻風(fēng)病疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖癥；靜脈炎疼痛；GuiIIain-Barre疼痛；大腿和活動(dòng)腳趾所致疼痛；Haglund綜合征；紅斑性肢痛?。环ú祭锸霞膊√弁?；膀胱和泌尿生殖器疾病、尿失禁；膀胱機(jī)能亢進(jìn)；疼痛膀胱綜合征；間質(zhì)性膀胱炎(IC);前列腺炎；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)，I型和II型；廣泛性疼痛、陣發(fā)性劇痛癥、搔癢癥、耳鳴或絞痛誘發(fā)的疼痛?！疚臋n編號(hào)】C07D493/10GK103443105SQ201280013365【公開日】2013年12月11日申請日期:2012年2月16日優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日【發(fā)明者】S·S·哈迪達(dá)-魯阿,M·T·米勒,E·A·卡萊爾,B·R·比爾,V·阿魯姆蓋姆,M·P·丹尼諾,周競蘭,J·尤伊,B·A·弗里曼申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司