取代苯化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代苯化合物。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物和通過向有需要的受試者給藥以包含這些化合物的藥物組合物治療癌癥的方法。本發(fā)明也涉及這樣的化合物用于研究或其它非治療目的的用途。
【專利說明】取代苯化合物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2011年4月13日提交的美國臨時申請61/474825和2011年7月8 日提交的美國臨時申請61/505676的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0003] 引用序列表
[0004] 創(chuàng)建于2012年3月28日、大小為2KB的文件"41478508001wost25. txt"的全部 內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

【背景技術(shù)】
[0005] 在真核細(xì)胞中，DNA被組蛋白包裹形成染色質(zhì)。染色質(zhì)有序結(jié)構(gòu)的變化會引起相關(guān) 基因轉(zhuǎn)錄的改變。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化(并因此轉(zhuǎn)錄）的控制通過對組蛋白的共價修飾來調(diào)節(jié)， 最顯著的是對其N-端尾部的修飾。這些修飾通常認(rèn)為是表觀的，因為它們會導(dǎo)致基因表達(dá) 的遺傳變化，但不影響DNA本身的序列。對氨基酸側(cè)鏈的共價修飾(例如甲基化、乙?；⒘?酸化和泛素化）是由酶介導(dǎo)的。向組蛋白上的特定氨基酸位點選擇性加入甲基基團(tuán)被一類 獨特的酶、即被稱為組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMT)的作用所控制。
[0006] 對轉(zhuǎn)錄調(diào)控背后的生化系統(tǒng)的精心策劃的收集必須進(jìn)行嚴(yán)格控制，以便優(yōu)化地進(jìn) 行細(xì)胞生長和分化。當(dāng)這些控制被負(fù)責(zé)DNA和組蛋白修飾的酶的異常表達(dá)和/或活性破壞 時，就產(chǎn)生了疾病。例如在人類癌癥中，有越來越多的證據(jù)表明，異常表達(dá)的表觀遺傳酶活 性有助于與癌癥關(guān)聯(lián)的不受控制的細(xì)胞增殖以及其他癌癥相關(guān)的表型，如增強的細(xì)胞遷移 和入侵。除癌癥之外，有越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳酶在一些其他的人類疾病中起到作 用，包括新陳代謝疾?。ㄈ缣悄虿?、炎性疾病(如克羅恩病)、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮?默氏病)和心血管疾病。因此，選擇性地調(diào)節(jié)表觀遺傳酶的異常行為可為一系列疾病的治療 帶來希望。
[0007] 已知Polycomb家族（PcG)和trithorax家族（trxG)蛋白質(zhì)是細(xì)胞記憶系統(tǒng) 的一部分（參閱如 Francis et al. (2001)Nat Rev Mol Cell Biol2:409-21 和 Simon et al.(2002)Curr Opin Genet Devl2:210-8)。通常情況下，PcG蛋白質(zhì)是維持"關(guān)閉狀態(tài)" 的轉(zhuǎn)錄抑制因子，而trxG蛋白質(zhì)是維持"開啟狀態(tài)"的轉(zhuǎn)錄活化因子。由于PcG蛋白質(zhì)和 trxG蛋白質(zhì)的家族成員中包含內(nèi)在組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMTase)活性，因此PcG蛋白質(zhì)和 trxG蛋白質(zhì)可以通過核心組蛋白的甲基化而參與細(xì)胞記憶(參閱如Beisel et al. (2002) Nature419:857-62 ；Cao et al. (2002)Science298:1039-43 ；Czermin et al. (2002) Celllll:185-96 ；Kuzmichev et al. (2002)Genes Devl6:2893-905 ；Milne et al. (2002) Mol Celll0:1107-17;Muller et al· (2002)Celllll:197-208 和 Nakamura et al· (2002) Mol CelllO:1119-28.)。
[0008] 生化和遺傳學(xué)研究已經(jīng)提供證據(jù)表明，果蠅PcG蛋白質(zhì)以至少兩種不同的蛋白質(zhì) 復(fù)合物來起作用，即Polycomb抑制復(fù)合物1 (PRC1)和ESC-E⑵復(fù)合物(也被稱為Polycomb 抑制復(fù)合物 2(PRC2))?？蓞㈤?Otte et al· (2003)Curr Opin Genet Devl3:448-54。對果 蠅的研究已經(jīng)證明了 ESC-E(Z)/EED-EZH2 (即PRC2)復(fù)合物具有內(nèi)在組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活 性。盡管被不同基團(tuán)分離的復(fù)合物的組成都略有不同，但它們通常都包含EED、EZH2、SUZ12 和RbAp48或其果蠅同源染色體。而在美國專利7563589中公開了一個僅包含EED、EZH2和 SUZ12的再造復(fù)合物為組蛋白H3的賴氨酸27保留組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶活性。
[0009] 在組成PRC2復(fù)合物的各種蛋白質(zhì)中，EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog2)是 催化亞基。EZH2的催化位點又出現(xiàn)在SET結(jié)構(gòu)域內(nèi)，其為發(fā)現(xiàn)于少數(shù)染色質(zhì)相關(guān)的蛋白 中的高度保守的序列基元（以Su(var)3_9來命名，Enhancer of Zeste, Trithorax)，包括 Trithorax家族和Polycomb家族的成員。除了組蛋白H3-K79甲基轉(zhuǎn)移酶D0T1，其它所有 已知的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶都含有SET結(jié)構(gòu)域。
[0010] 除了同源盒基因（Hox)沉默外，PRC2介導(dǎo)的組蛋白H3-K27甲基化已經(jīng)表明參 與了 X染色體滅活（Plath et al. (2003) Science300:131-5 ;Silva et al. (2003) Dev Cell4:481-95)。向Xi上募集PRC2復(fù)合物以及隨后在組蛋白H3-K27上的三甲基化發(fā)生在X 染色體滅活的起始階段，且依賴于Xist RNA。此外，發(fā)現(xiàn)EZH2和其相關(guān)的組蛋白H3-K27甲 基化轉(zhuǎn)移酶活性區(qū)別地標(biāo)記多能性的上胚層細(xì)胞和分化的滋養(yǎng)外胚層，并與EZH2在保持 多能性上胚層細(xì)胞的表觀遺傳修飾模式中的作用相一致，EZH2的Cre重組酶介導(dǎo)的刪除導(dǎo) 致細(xì)胞中組蛋白 H3-K27 甲基化的損失（Erhardt et al· (2003)Developmentl30:4235_48)。 另外，對前列腺癌和乳腺癌的細(xì)胞系和組織的研究顯示了 EZH2和SUZ12的水平與這些癌癥 的侵入力之間存在密切的聯(lián)系，表明PRC2復(fù)合物的功能紊亂可能會導(dǎo)致癌癥（Bracken et al. (2003)EMB0 J22:5323-35;Kirmizis et al. (2003)M〇1 Cancer Ther2:113-21;Kleer et al. (2003)Proc Natl Acad Sci USA100:11606-11;Varambally et al. (2002) Nature419:624-9)。
[0011] 最近有報道稱，EZH2 的酪氨酸 641 (Y641C，Y641F，Y641N，Y641S 和 Y641H ;有時也 稱為Y646C，Y646F，Y646N，Y646S和Y646H)的體細(xì)胞突變與濾泡性淋巴瘤（FL)和彌漫性 大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)的生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB)的亞型有關(guān)（Morin et al. (2010)Nat Genet42:181-5)。在任何情況下，發(fā)現(xiàn)突變的EZH2基因的出現(xiàn)都是雜合的，在突變樣品中 通過轉(zhuǎn)錄組測序顯示檢測到野生型和突變體等位基因的表達(dá)。還證明的是，EZH2基因的所 有突變類型都可以結(jié)合到多蛋白PRC2復(fù)合物中，但是所生成的復(fù)合物不能催化縮氨酸底 物的H3-K27等效殘基的甲基化作用。因此，得出的結(jié)論是，EZH2的Tyr641處的與疾病相 關(guān)的變化導(dǎo)致了關(guān)于EZH2催化的H3-K27甲基化的功能缺失。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 一方面，本發(fā)明提供了如下所示的式（I)的取代苯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯。
[0013]
[0014] 在該式中：

【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中
Xi 是 N 或 CRn ; X2 是 N 或 CR13 ; X3是N或C，且當(dāng)X3是N時，R6不存在； Z 是 NR7R8、0R7、S (0) aR7 或 CR7R8R14，其中 a 為 0、1 或 2 ; %、R5、R9和R1(l各自獨立為Η或任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代的Q-C； 烷基：鹵素、羥基、羧基、（：(0)0-&-(；烷基、氰基、CfQ烷氧基、氨基、單-CfQ烷基氨基、 雙-Q-C；烷基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； 馬、馬和1?4各自獨立為-Qi-Ti，其中％為鍵或是任選地被選自下列組的取代基取代的 C「C3烷基連接體滷素、氰基、羥基或烷氧基，?\選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、疊氮 基或RS1，其中R S1選自烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷氧基、C (0) O-Ci-Q烷基、 C3_C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、氨基、單-Q-C；烷基氨基、雙-Q-C；烷基氨基、4-12元雜環(huán)烷基 或者五或六元雜芳基，且R S1任選地被一個或多個選自下列組的取代基取代：鹵素、羥基、氧 代、羧基、C(0) O-Q-C；烷基、氰基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨 基、C3-C8環(huán)烷基、C 6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜環(huán)芳基； R6 選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、〇Ra、_NRaRb、-C(0)R a、-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、-NR bC(0) Ra、-S (0)bRa、-S (0)bNRaRb 或 RS2，其中 RS2 選自 C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C8 環(huán)烷 基或4-12元雜環(huán)烷基；b是0、1或2 ;Ra和Rb各自獨立為氫或RS3，其中RS3選自Q-C；烷基、 C2_C6烯基、C2-C6炔基、C3-C 8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基或者五元或六元雜環(huán)芳 基；或R a和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含〇或1個額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基 環(huán)；R S2、RS3以及由艮和Rb形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個-Q 2-T2取代，其 中Q2為鍵或是任選地被下列取代基取代的烷基連接體：鹵素、氰基、羥基或Ci-C；烷氧 基；T 2 選自氫、鹵素、氰基、-OR。、-NR。％、-C (0) R。、-C (0) OR。、-C (0) NR。％、-NRdC (0) R。、-NRdC (0) OR。、-S (0) 2R。、-S (0) 2殿兒或RS4，其中R。和Rd各自獨立選自H或RS5，其中R S4和RS5各自獨 立選自Q-Cj；燒基、c3-c8環(huán)燒基、C 6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)燒基或者五元或六元雜芳基，或 R。和Rd連同它們所連接的氮原子一起形成含〇或1個額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)， RS4、RS5以及由R。和Rd形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個-Q 3-T3取代，其中Q3 是鍵或是任選地被下列取代基取代的烷基連接體：齒素、氰基、羥基或烷氧基， τ3選自鹵素、氰基、Ci-Q烷基、c3-c8環(huán)烷基、C6-C 1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五元或六元雜 芳基、0Re、COORe、-S (0) 2Re、-NReRf 和-C (0) NReRf，Re 和 Rf 各自獨立地選自氫或 C「C6 烷基， 或_ %_τ3為氧代；或-Q2_T2為氧代； r7是-q4-t4，其中Q4為鍵、烷基連接體或c 2-c4烯基連接體，每個連接體任選地被 下列取代基取代：鹵素、氰基、羥基或Ci-C；烷氧基，T4選自氫、鹵素、氰基、NRgR h、-0Rg、-C(0) Rg、-C (0) 0Rg、-C (0) NRgRh、-C (0) NRg0Rh、-NRgC (0) Rh、-S (0) 2Rg 或 RS6，其中 Rg 和 Rh 各自獨立地 選自氫或RS7, RS6和RS7各自獨立地選自Q-C；烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C 1Q 芳基、4-14元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，RS6和RS7可任選地被一個或多個-Q 5-T5取代， 其中Q5是鍵、羰基、C(0)NRk、NR kC(0)、硫酰基或C「C3烷基連接體，Rk是氫或烷基，T5 選自氫、鹵素 XfQ烷基、羥基、氰基XfQ烷氧基、氨基、單-CfQ烷基氨基、雙-CfQ烷基 氨基、C3_C8環(huán)烷基、C 6-C1(I芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或其中q為0、1 或2, Rq選自Q-C；烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基 或者五或六元雜芳基，T 5任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代：鹵素、烷基、 羥基、氰基、&-(；烷氧基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(I 芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基，當(dāng)T5是氫、鹵素、羥基或氰基時除外；或-Q5-T 5 是氧代； R8、札i、r12和r13均各自獨立選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、r S8、0RS8或C00RS8，其中rS8 選自Ci-Q烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c 3-c8環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基、氨基、單-Ci-Q烷 基氨基或雙-Ci-Q烷基氨基，R S8任選地被選自下列組的一或多個取代基取代：鹵素、羥基、 羧基、c(o) Ο-Ci-C；烷基、氰基Xi-C；烷氧基、氨基、單-Ci-C；烷基氨基和雙-Ci-C；烷基氨基； 或R7和R 8連同它們所連接的氮原子一起形成含0-2個額外雜原子的4-12雜環(huán)烷基環(huán)， 或R7和R 8連同它們所連接的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基或含1-3個雜原子的4-12元雜 環(huán)烷基環(huán)，所述的由R 7和R8形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)或C3-C8環(huán)烷基任選地被一個或多 個-Q 6_T6取代，其中Q6是鍵、羰基、C(0)NRm、NR mC(0)、硫酰基或C「C3烷基連接體，Rm為氫 或CfQ烷基，T 6選自氫、鹵素、CfQ烷基、羥基、氰基、CfQ烷氧基、氨基、單-Q-C；烷基氨 基、雙-Q-C；烷基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(I芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或S (0) PRP，其中P是〇、1或2，RP選自C「C6烷基、C 2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C 8環(huán)烷基、C6-C1(I芳基、 4-12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，T6任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代： 鹵素、CfQ烷基、羥基、氰基、CfQ烷氧基、氨基、單-CfQ烷基氨基、雙-CfQ烷基氨基、 C3_C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，當(dāng)T 6為氫、鹵素、羥基或氰基 時除外；或-Q6-t6S氧代；以及 R14不存在或為氫或任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代的烷基：鹵素、 羥基、羧基、c(0) 0-Ci-C；烷基、氰基、Ci-C；烷氧基、氨基、單烷基氨基、雙烷基 氨基、c3-c8環(huán)烷基、C 6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； 條件是，所述化合物不包括 N-(5-(((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）氨基甲酰）-2-甲基苯 基）呋喃-2-甲酰胺、 Ν，Ν' - (5- (((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）氨基甲酰）-1，3-亞 苯基）二乙酰胺、 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3-特戊?；被郊柞０?、 3-(3,4-二羥基-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚烯-7-磺酰胺基）-N-((4,6-二甲 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）苯甲酰胺、 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 5-二甲氧基苯甲酰胺、 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺、 3_烯丙基-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-4, 5-二甲氧基 苯甲酰胺、 4_ (2-氨基-2-氧代乙氧基）-3-氯-N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二羥基吡 啶-3-基）甲基）-5-甲氧基苯甲酰胺、 3_氯-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-4-羥基-5-甲氧基 苯甲酰胺，或 3-溴-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-5-甲氧基-4-丙氧 基苯甲酰胺。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 Xi 是 N 或 CRn ; X2 是 N 或 CR13 ; X3是N或C，且當(dāng)X3是N時，R6不存在； Z 是 NR7R8、0R7、S (0) aR7 或 CR7R8R14，其中 a 為 0、1 或 2 ; Ri、R5、R9和R1(l各自獨立為氫或是任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代的 烷基：鹵素、羥基、羧基、（：(0)0-&-(；烷基、氰基、烷氧基、氨基、單-Q-C；烷基氨 基、雙-Q-C；烷基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基； R2、R3和R4各自獨立為-Qi-Ti，其中％為鍵或是任選地被下列取代基取代的烷 基連接體：齒素、氛基、輕基或Ci-C6燒氧基，?\選自氧、齒素、輕基、竣基、氛基、置氣基或RS1， 其中R S1選自烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷氧基、（：(0)0-&-(；烷基、C 3-C8環(huán) 烷基、C6-C1(l芳基、氨基、單-Q-Q烷基氨基、雙-Q-Q烷基氨基、4-12元雜環(huán)烷基或者五或 六元雜芳基，且R S1任選地被一個或多個選自下列組的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、羧基、 C (0) Ο-Ci-C；烷基、氰基、&-(；烷氧基、氨基、單-Q-C；烷基氨基、雙-Q-C；烷基氨基、C3-C 8環(huán) 烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜環(huán)芳基； R6 選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、_NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)0R a、-C(0)NRaRb、-NRbC(0) Ra、-S (0)bRa、-S (0)bNRaRb 或 RS2，其中 RS2 選自 C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C8 環(huán)烷 基或4-12元雜環(huán)烷基，其中b是0、1或2,艮和凡各自獨立為氫或RS3，且RS3選自（^-(： 6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基或五元或六元雜環(huán)芳 基；或R a和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含〇或1個額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基 環(huán)；R S2、RS3以及由艮和Rb形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個-Q 2-T2取代，其 中Q2為鍵或是任選地被下列取代基取代的烷基連接體：鹵素、氰基、羥基或Ci-C；烷氧 基，T 2 選自氫、鹵素、氰基、-0RC、-NRcRd、-C (0) Rc、-C (0) 0RC、-C (0) NRcRd、-NRdC (0) Rc、-NRdC (0) 0RC、-S (0) 2RC、-S (0) 2NRcRd或RS4，其中Rc和R d各自獨立選自H或RS5, RS4和RS5各自獨立地 選自Q-C；烷基、C3-C 8環(huán)烷基、C6-C1(I芳基、4-12元雜環(huán)烷基或者五元或六元雜芳基，或R。和 Rd連同它們所連接的氮原子一起形成含〇或1個額外雜原子的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)，RS4、R S5 以及由R。和Rd形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個-Q3-T3取代，其中Q 3是鍵 或是任選地被下列取代基取代的烷基連接體：齒素、氰基、羥基或烷氧基，T3選 自下列組：--素、氰基、C「C 6燒基、C3_C8環(huán)燒基、C6_C1(I芳基、4-12兀雜環(huán)燒基、五兀或六兀 雜芳基、0&、〇)01^、-5(0) 21^、-殿義和-(：(0)殿義，1^和1^各自獨立地選自氫或(：1-(：6烷基， 或 _ %_τ3為氧代；或-Q2_T2為氧代； r7是-q4-t4，其中Q4為鍵、Q-C；烷基連接體或c 2-c4烯基連接體，每個連接體任選地被 下列取代基取代：鹵素、氰基、羥基或Ci-C；烷氧基，T4選自氫、鹵素、氰基、NRgR h、-0Rg、-C(0) Rg、-C (0) 0Rg、-C (0) NRgRh、-C (0) NRgORh、-NRgC (0) Rh、-S (0) 2Rg 或 RS6，其中 Rg 和 Rh 各自獨立地 選自氫或RS7, RS6和RS7各自獨立地選自Q-C；烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C 1Q 芳基、4-14元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，RS6和RS7各自任選地被一個或多個-Q 5-T5取 代，其中Q5選自鍵、羰基、C(0)NRk、NR kC(0)、硫?；駽「C3烷基連接體，Rk是氫或C「C6烷 基，T 5選自氫、鹵素、&-(；烷基、羥基、氰基、&-(；烷氧基、氨基、單-Q-C；烷基氨基、雙-Q-C； 烷基氨基、C 3_C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或其中q 為0、1或2, Rq選自CrC6烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C 1Q芳基、4-12元雜 環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，T5任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代：鹵素、Q-Q 烷基、羥基、氰基、CfQ烷氧基、氨基、單-CfQ烷基氨基、雙-CfQ烷基氨基、c3-c8環(huán)烷 基、c 6-ci(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基，T5是氫、鹵素、羥基或氰基的情況除外； 或-Q 5_T5是氧代；條件是⑴當(dāng)Ζ是NR7R8時R7不是C(0)R g或-S(0)2Rg ; (ii)當(dāng)Ζ是0R7 時&不是(：1-(：6烷基，以及（^1)1?7不是氫 ； R8、Rn、R12和R13各自獨立選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、R S8、0RS8或C00RS8，其中RS8選 自烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 3-C8環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基、氨基、單-Q-Q烷基 氨基或雙-Ci-Q烷基氨基，且R S8任選地被選自下列組的一或多個取代基取代：鹵素、羥基、 羧基、c(o) Ο-Ci-C；烷基、氰基Xi-C；烷氧基、氨基、單-Ci-C；烷基氨基和雙-Ci-C；烷基氨基； 或R7和R 8連同它們所連接的氮原子一起形成含0-2個額外雜原子的4-12雜環(huán)烷基環(huán)，或 R7和R8連同它們所連接的碳原子一起形成C3-C8環(huán)烷基或含1-3個雜原子的4-12元雜環(huán) 烷基環(huán)，所述的由R 7和R8形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)或C3-C8環(huán)烷基各自任選地被一個或多 個-Q 6_T6取代，其中Q6選自鍵、羰基、C(0)NRm、NR mC(0)、硫?；蛲榛B接體，Rm為 氫或烷基，且T6選自氫、鹵素、&-(；烷基、羥基、氰基、&-(；烷氧基、氨基、單-Q-Q烷 基氨基、雙-Q-Q烷基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(I芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基或 S (〇)pRp，其中p是0、1或2, Rp選自烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C1Q 芳基、4-12元雜環(huán)烷基或者五或六元雜芳基，并且T6任選地被選自下列組的一個或多個取 代基取代：鹵素、CfQ烷基、羥基、氰基XfQ烷氧基、氨基、單-Q-C；烷基氨基、雙-CfQ烷 基氨基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(I芳基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基，T 6為氫、鹵素、羥基或 氰基的情況除外；或-Q6_T6為氧代；以及 R14不存在或選自氫或任選地被選自下列組的一個或多個取代基取代的q-Q燒基：齒 素、羥基、羧基、c(0) Ο-Ci-C；烷基、氰基Xi-C；烷氧基、氨基、單-Ci-C；烷基氨基、雙-Ci-C；烷 基氨基、c3-c 8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、4-12元雜環(huán)烷基和五或六元雜芳基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為（la):
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中Xi是CRn且X2是CR13。
5. 權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中Xi是CRn且X2是N。
6. 權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中Xi是N且X2是CR13。
7. 權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中Xi是N且X2是N。
8. 權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Z是NR7R8。
9. 權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Z是CR7R8R14。
10. 權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Z是0R7。
11. 權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Z是S(0)aR7。
12. 權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物，其中R6選自齒素、烷基、C2-C6烯基、C 3-C6 環(huán)烷基、醛基或-C (0) Ra，其中Ra是烷基或4-12元雜環(huán)烷基。
13. 權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物，其中&是任選地被一個或多個-Q2_T2 取代的4 - 12兀雜環(huán)燒基，其中-Q2_T2是氧代或Q2是鍵，并且T2選自Ci-C 6燒 基、-OR。、-NR。％、-C (0) R。、-C (0) OR。、-S (0) 2R。，或任選地被一個或多個-Q3-T3 取代的 4-12 元雜環(huán)烷基。
14. 權(quán)利要求1-13中任意一項的化合物，其中Q3是鍵或烷基連接體，并且T3選 自 C「C3 烷基、0Re、-S (0) 2Re 或-NReRf。
15. 權(quán)利要求1-11和13-14中任意一項的化合物，其中R6選自哌啶基、2, 2, 6, 6-四甲 基哌啶基、1，2, 3, 6-四氫哌啶基、2, 2, 6, 6-四甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 四氫-2H-吡喃基、3, 6-二氫-2H-吡喃基或吡咯烷基。
16. 權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物，其中R6選自氟、溴或氯。
17. 權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物，其中R7是烷基、C3-C8環(huán)烷基或4-14元 雜環(huán)烷基，每個任選地被一個或多個-Q5-T5取代。
18. 權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物，其中R7選自哌啶基、四氫吡喃基、硫代環(huán)己烷 基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷基、1-氧雜螺[4. 5] 癸烷基、3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -異苯并呋喃]-3' -酮-4-基、7' H-螺[環(huán)己烷-1，5' -呋喃 [3, 4-b]吡啶]-7'酮-4-基、3' H-螺[環(huán)己烷-1，Γ -呋喃[3, 4-c]吡啶]-3' -酮-4-基、 1-氮雜螺[4. 5]癸烷-2-酮-8-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，每一個R7任選地被一 個-Q5-T 5取代。
19. 權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中T5選自氫、鹵素、Q-C；烷基、（^-(：6烷氧 基、C 3-C8環(huán)烷基、C6-C1(l芳基或4-12元雜環(huán)烷基。
20. 權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中Q5是鍵，且T5選自烷基、（：3-(： 8環(huán) 燒基或4-12元雜環(huán)燒基。
21. 權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中％選自羰基、硫?；騈HC(O)，且1~5選 自烷基、CrQ烷氧基、C 3-C8環(huán)烷基或4-12元雜環(huán)烷基。
22. 權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中仏是^-仏烷基連接體，且T5是氫或 C6-C10 芳基。
23. 權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中Q5是C「C3烷基連接體，且T5是C 3-C8環(huán) 烷基、4-12元雜環(huán)烷基或
24. 權(quán)利要求1-23中任意一項的化合物，其中Rn是氫。
25. 權(quán)利要求1-17和24中任意一項的化合物，其中R7是四氫噻喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基， 每一個任選被一個或多個-q 5-t5取代。
26. 權(quán)利要求1-17和24-25中任意一項的化合物，其中Q5是NHC(O)并且T5是 烷基或(^-(： 6烷氧基。
27. 權(quán)利要求1-17和24-25中任意一項的化合物，其中一個或多個-Q5-T5是氧代。
28. 權(quán)利要求1-17和24中任意一項的化合物，其中R7是異丙基。
29. 權(quán)利要求1-28中任意一項的化合物，其中R2和R4各自獨立為任選被Q-C；烷氧基 取代的烷基。
30. 權(quán)利要求1-29中任意一項的化合物，其中R2和R4各自是甲基。
31. 權(quán)利要求1-30中任意一項的化合物，其中&是氫。
32. 權(quán)利要求1-31中任意一項的化合物，其中R12是氫、甲基、乙基、乙烯基或鹵素。
33. 權(quán)利要求1-32中任意一項的化合物，其中R12是甲基。
34. 權(quán)利要求1-32中任意一項的化合物，其中R12是乙基。
35. 權(quán)利要求1-32中任意一項的化合物，其中R12是乙烯基。
36. 權(quán)利要求1-35中任意一項的化合物，其中R8是氫、甲基或乙基。
37. 權(quán)利要求1-36中任意一項的化合物，其中R8是甲基。
38. 權(quán)利要求1-36中任意一項的化合物，其中R8是乙基。
39. 權(quán)利要求1-9、12-16、24和29-35中任意一項的化合物，其中Z是NR7R8或CR 7R8R14， 其中&和馬連同它們所連接的原子形成選自下列組的環(huán)：哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán) 丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-5-基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4. 5] 癸烷基和環(huán)己烯基，每一個Z任選被一個-Q6-T6取代。
40. 權(quán)利要求1-39中任意一項的化合物，其中R13是氫或甲基。
41. 權(quán)利要求1-39中任意一項的化合物，其中R13是氫。
42. 權(quán)利要求1-40中任意一項的化合物，其中R3是氫。
43. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為式（Ie): 其中
2是殿7馬、(《7或3(0)37; 札是氫或任選被一個或多個選自下列組的取代基取代的烷基：羥基、烷氧 基、氨基、單-Q-c;烷基氨基、雙-Q-C；烷基氨基和C6-C1(l芳基； R2和R4各自獨立地為-Qi-Ti，其中％是鍵或任選被一個或多個選自鹵素和羥基的取 代基取代的Ci_C3燒基連接體，并且?\選自氧、齒素或置氣基； R3是氫或鹵素； R5是氫或Q-Q燒基； &是氫、鹵素、氰基、疊氮基、〇1^、-既凡、-(：(0)順凡、-3(0)凡或馬2;其中馬2是(： 1-(：6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-12元雜環(huán)烷基，其中RjPR b各自獨立選自氫、Q-C；烷基或 4-12雜環(huán)烷基；或Ra和Rb連同它們所連接的氮原子形成含0或1個額外的雜原子的4-12 元雜環(huán)烷基環(huán)；Ra、RS2和所述由Ra和Rb形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)各自任選地被一個或多 個-Q 2_T2取代，其中Q2是鍵或烷基連接體，T2選自氫、鹵素、-OR。、-NR。％、-C (0) OR。或 C「C6烷基，其中R。和Rd各自獨立為氫或C「C6烷基，或R。和R d連同它們所連接的氮原子形 成含0或1個額外雜原子的、任選地被Ci-C；烷基取代的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)； R7是-Q4_T4，其中Q4是鍵或Q-C；烷基連接體，T 4選自氫、烷基、C3-C8環(huán)烷基、 C6-C1(l芳基、C (0) -CV6烷基、C (0) -C3_6環(huán)烷基或4-14元雜環(huán)烷基，每一個T4任選地被一個 或多個-Q 5_T5取代； R8是氫、任選地被齒素或羥基或烷氧基取代的烷基、C2-C6烯基、C 3-C8環(huán)烷基 或4-7元雜環(huán)烷基；或R7和R8連同它們所連接的氮原子形成含0-2個額外的雜原子的4-12 元雜環(huán)烷基環(huán)，且所述由R 7和R8形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個-Q6-T6取 代；以及 R12是--素、CfC6燒氧基或任選地被1?素或C2_C6烯基取代的Ci-C 6燒基。
44.權(quán)利要求1-3和43中任意一項的化合物，其中 札是氫或任選地被選自羥基、烷氧基和C6-C1(l芳基的取代基所取代一次或多次的 C「C6燒基； r7是-q4-t4，其中Q4是鍵或Ci-C；烷基連接體，T 4選自Ci-C；烷基、c3-c8環(huán)烷基、c6-c 1Q 芳基、（：(〇)-&-(；烷基、c(o)-c3-c6環(huán)烷基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、 吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，每一個τ 4各自獨立地被一個或多個下列取代基 取代：氧代和_ Q5_T5; R8是氫或Ci-Q烷基、Ci-Q齒代烷基、c2-c6烯基或c 3-c8環(huán)烷基；以及 R12選自鹵素、Ci-C；烷基、Ci-C；鹵代烷基或Ci-C；烷氧基。
45. 權(quán)利要求1-3、43和44中任意一項的化合物，其中 Z 是 NR7R8 或 SR7 ; R6 選自氫、鹵素、氰基、〇Ra、-C(0)NRaRb、-S(0) 2Ra 或 RS2 ;其中 RS2 是 CrC6 烷基、C2-C6 烯 基、C2-C6炔基或4-12元雜環(huán)烷基，且其中Ra和Rb各自獨立為氫或烷基；或R a和Rb連 同它們所連接的氮原子形成含〇或1個額外的雜原子的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)；R S2和所述的 由艮和Rb形成的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)各自任選地被一個或多個-Q2-T 2取代；其中Q2是鍵或 烷基連接體，T2選自氫、鹵素、-OR。、-NR。％、-C (0) OQ-C；烷基或烷基，其中R。和 Rd各自獨立為氫或Ci-Q烷基，或R。和Rd連同它們所連接的氮原子形成含0或1個額外的 雜原子和含〇或1個烷基取代基的4-12元雜環(huán)烷基環(huán)； R7選自烷基、C3-C8環(huán)烷基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、批咯烷 基、氮雜環(huán)丁烷基和氧雜環(huán)丁烷基，每一個任選地被一個或多個獨立地選自氧代和-q5-t5 的取代基取代；以及 R12是齒素或CfC6燒基。
46. 權(quán)利要求1-3和43-45中任意一項的化合物，其中R2、R4和R12各自獨立為C「C 6烷 基，且R5是氫。
47. 權(quán)利要求1-3和43中任意一項的化合物，其中&是環(huán)己基、二氫吡喃基、四氫吡 喃基、四氫噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜螺[4.5] 癸烷-8-基、1-氧雜螺[4. 5]癸烷-8-基、3'H-螺[環(huán)己烷-1，Γ-異苯并呋喃]-4-基、 7' Η-螺[環(huán)己烷-1，5' -呋喃[3, 4-b]吡啶]-4-基、3' Η-螺[環(huán)己烷-1，Γ -呋喃[3, 4-c] 吡啶]-4-基或1-氮雜螺[4. 5]癸烷-8-基，每一個R7任選地被一個或多個-Q5-T5取代。
48. 權(quán)利要求1-3和43-47中任意一項的化合物，其中Z選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、 氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷-5-基，1，4-二氧雜-8-氮雜 螺[4. 5]癸烷-8-基和環(huán)己烯基，每一個Z任選地被一個-Q6-T6取代。
49. 權(quán)利要求1-3和43-48中任意一項的化合物，其中R6是鹵素且Z是S(0)aR7，其中 a是0、1或2, R7是Q-C；烷基、C3-C8環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)烷基，并且R 7任選地被一個或多 個-Q5_T5取代。
50. 權(quán)利要求1-3和43-48中任意一項的化合物，其中R6是鹵素且Z是0R7，其中R7是 任選地被一個或多個-Q 5_T5取代4-7元的雜環(huán)烷基。
51. 權(quán)利要求1-3和43-48中任意一項的化合物，其中R6是-S (0)bRa或疊氮基，其中b 是0、1或2, Ra是烷基或C3-C8環(huán)烷基；Z是NR7R 8，其中R7是C3-C8環(huán)烷基或4-14元雜 環(huán)烷基，每一個R 7任選地被一個或多個-Q5-T5取代；R8是氫或烷基。
52. 權(quán)利要求1-3和43-48中任意一項的化合物，其中R6是齒素且Z是NR7R8或CR 7R8R14， 其中&和馬連同它們所連接的原子一起形成含1-3個雜原子的4-11元雜環(huán)烷基環(huán)或(： 3-(：8 環(huán)燒基，每一個任選地被一個或多個-q6-t6取代。
53. 權(quán)利要求1-3和43-47中任意一項的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為式（II):
54. 權(quán)利要求1-3、43-47和53中任意一項的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)式為式 (IIA):
其中11是0、1或2山是0、5、^05-1'5或〇1-05-1' 5;以及1?12是氯、溴或甲基。
55. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中Q5是鍵，且T5選自氫、(：「(；烷基、C 3-C8 環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基、五或六元雜芳基、氨基、單-Q-C；烷基氨基或雙-Q-Q烷基氨基， T5任選被一個或多個選自下列組的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基或C3-C8環(huán)烷基。
56. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中Q5選自羰基、硫酰基或NHC (0)，且T5選 自烷基、CrQ烷氧基、C3-C8環(huán)烷基或4-12元雜環(huán)烷基。
57. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中Q5是烷基連接體，且T5是氫或 C6-C10 芳基。
58. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中Q5是烷基連接體，且T5是C3-C 8 環(huán)燒基、4-12元雜環(huán)燒基或
59. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中％是見1(：(0)并且1'5是(：1-(： 6烷基或 CfC6燒氧基。
60. 權(quán)利要求43-54中任意一項的化合物，其中一個或多個-〇5-1'5是氧代。
61. 權(quán)利要求54的化合物，其中U是CH-Q5-T5且η是0。
62. 權(quán)利要求1-61中任意一項的化合物，其中一個或多個-(^^是氧代。
63. 權(quán)利要求1-61中任意一項的化合物，其中Q6是鍵或羰基，Τ6是烷基或Q-C； 燒氧基。
64. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自表1。
65. 權(quán)利要求1中的化合物，為5-氯-N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡 啶-3-基）甲基）-3- (((lr，4r) -4-(二甲基氨基）環(huán)己基）（乙基）氨基）-2-甲基苯甲酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66. -種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-65中任意一項的化合物、 N-(5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）氨基甲?；?2-甲基苯 基）呋喃-2-甲酰胺、N，Ν'-(5-(((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基） 氨基甲?；?1，3-亞苯基）二乙?；?、N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基） 甲基）-3_特戊?；郊柞０?、3-(3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)庚烯-7-磺酰胺 基）-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）苯甲酰胺、N- ((4, 6-二甲 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 5-二甲氧基苯甲酰胺、N-((4, 6-二甲基-2-氧 代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺、3-烯丙基-N- ((4, 6-二甲 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-4, 5-二甲氧基苯甲酰胺、4-(2-氨基2-氧代 乙氧基）-3-氯-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-5-甲氧基苯甲 酰胺、3-氯-N-( (4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-4-羥基-5-甲氧 基苯甲酰胺或3-溴-N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-5-甲氧 基-4-丙氧基苯甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
67. -種治療癌癥的方法，包括向需要的受試者給藥以治療有效量的權(quán)利要求1-65中 任意一項的化合物、N-(5-(((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）氨基 甲酰）-2-甲基苯基）呋喃-2-甲酰胺、N，Ν'-(5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡 啶-3-基）甲基）氨基甲酰）-1，3_亞苯基）二乙酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1，2-二 氫吡啶-3-基）甲基）-3-特戊?；郊柞０?、3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜 環(huán)庚烯-7-磺酰胺基）-N-( (4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）苯甲酰 胺、N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 5-二甲氧基苯甲酰胺、 N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺、3-烯 丙基-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-4, 5-二甲氧基苯甲酰胺、 4_ (2-氨基-2-氧代乙氧基）-3-氯-N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基） 甲基）-5-甲氧基苯甲酰胺、3-氯-N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基） 甲基）-4-羥基-5-甲氧基苯甲酰胺或3-溴-N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡 啶-3-基）甲基）_5甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68. 權(quán)利要求1-65中任意一項的化合物在治療或預(yù)防癌癥方面的用途。
【文檔編號】C07D491/10GK104066718SQ201280029120
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】凱文·韋恩·孔茨, 理查德·切茲沃斯, 肯尼思·威廉姆·鄧肯, ?？恕P爾哈克, 納塔利·沃霍里克, 克莉絲汀·克勞斯, 薩拉·K·克努森, 關(guān)真志, 提摩西·詹姆斯·尼爾森·維格勒 申請人:Epizyme股份有限公司