可用作抗細(xì)胞凋亡bcl抑制劑的取代的磺酰胺的制作方法
【專利摘要】本申請披露了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和Q以及G在本申請中所定義。本申請還披露了使用這種化合物作為Bcl-2家族抗細(xì)胞凋亡蛋白的抑制劑治療癌癥的方法；以及包含這種化合物的藥物組合物。
【專利說明】可用作抗細(xì)胞凋亡BCL抑制劑的取代的磺酰胺
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可用作抗癌藥物的取代的磺酰胺化合物。本發(fā)明還涉及在治療增殖性和其它疾病中使用所述化合物的方法，并涉及含有所述化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]細(xì)胞凋亡或者程序性細(xì)胞死亡在多細(xì)胞有機(jī)體中起著確保在細(xì)胞增殖和細(xì)胞消亡之間的適當(dāng)平衡的重要作用。這種途徑的破壞牽涉許多人類疾病，包括癌癥(Reed，J.C., Cell Death and Differentiation, 13:1379-1386 (2006))。靶向關(guān)鍵細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)物是用于開發(fā)抗癌療法和由生物受損細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的其它人類疾病的療法的有吸引力的方法。
[0003]屬于Bcl-2 (B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞/白血病-2)家族的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用(Chan, S.-L.et al., Clin, and Exper.Pharmacol.AndPhysiol.,31:119-128(2004))。該家族含有促進(jìn)細(xì)胞存活的蛋白質(zhì)(Bcl-2、Bcl-b、Bcl_Xl、Bcl-w、Mcl-1、Al)和促進(jìn)細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)(即，Bak、Bax、Bim、Bid等)。家族成員共享最多四個(gè)Bcl-2同源(BH)結(jié)構(gòu)域，以及經(jīng)這些BH結(jié)構(gòu)域的同源-或者異源二聚體的形成作為細(xì)胞死亡激動(dòng)劑或者拮抗劑調(diào)節(jié)彼此的功能。在促細(xì)胞凋亡和促存活家族成員之間的細(xì)胞比率支配細(xì)胞命運(yùn)。例如，促存活Bcl-2家族蛋白水平在許多癌癥中升高，從而使得腫瘤細(xì)胞能夠更加耐受細(xì)胞凋亡。結(jié)果，拮抗腫瘤細(xì)胞中的促存活Bcl-2家族蛋白功能是用于開發(fā)抗癌療法的有前途的策略。理論上，這種治療策略也適用于由促細(xì)胞凋亡和促存活Bcl-2家族蛋白的破壞的細(xì)胞平衡引起的其它疾病。
[0004]仍然需要可用作Bcl-2家族促存活蛋白拮抗劑的化合物。
[0005] 申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于癌癥治療和由受損細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的其它疾病的有效化合物，其具有作為小分子Bcl-2家族促存活蛋白拮抗劑的活性。提供的這些化合物可用作藥物，其具有對于藥物性能而言重要的希望的穩(wěn)定性、生物利用率、治療指數(shù)，和毒性值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及可用作Bcl-2家族抗細(xì)胞凋亡蛋白的抑制劑并可用于治療癌癥的式(I)化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥。
[0007]本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥的方法和中間體。
[0008]本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥中的至少一種。
[0009]本發(fā)明還提供抑制Bcl-2家族抗細(xì)胞凋亡蛋白的方法，其包括向需要這種治療的主體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥中的至少一種。
`[0010]本發(fā)明還提供治療癌癥的方法，其包括向需要這種治療的主體給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥中的至少一種。
[0011]本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥，其用于治療。
[0012]本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，或者前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
[0013]隨著公開繼續(xù)，本發(fā)明的這些和其它特征將以擴(kuò)展形式闡述。
【具體實(shí)施方式】
[0014]本發(fā)明的第一方面提供式(I)的取代的磺酰胺化合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 所述式⑴為:
2.權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Q為: (a)萘基，其取代有0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基:-0H、-CN、Cl、Br、.1、-NO2, -N(CH3) 2> -C (O) OH、-C (O) 0CH2CH3、-S (O) 2CH2CH3、C1^3 烷氧基、-OCH(CH3) CH2N(CH3) 2、-O (CH2) 3N (CH3) 2、-OCH2 (苯基)、-OCH2 ( 二氯苯基)、-OCH2 (羧基苯基)、-OCH2 (甲氧基羰基苯基)、-OCH2 (甲基磺?；交?、-OCH2 (呋喃基)、-OCH2 (N-甲基-1H-咪唑基)、-O (CH2) 2 (N-甲基吡咯烷基)、-O (CH2) 2_3 (嗎啉基)、-O (CH2) 3 (吡咯烷基)、-O (CH2) 3 (哌啶基)、O (CH2) 3 (N-甲基哌嗪基)、-O (CH2) 3 (吡啶基)、-OCH2CH2OH'-OCH2CH2O (C1^2 烷基)、-OCH2CH2O (苯基)、-C (O)N (CH3) 2、-C (O) (N-甲基哌嗪基)、-C (O)(嗎啉基)，和/或-NHC (O) ( 二氯苯基)； (b)異喹啉基，其取代有-OCH2CH2(嗎啉基)、-SCH2CH2NH2,或者-SCH2C (O) 0H; ⑷
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:W為:
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:w為
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:W為
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:W為
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:w為
8.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:W為
9.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:W為
10.藥物組合物，其包含:藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療法中。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK103732589SQ201280037247
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】R.M.波奇勒里, 蔡振偉, A.J.特本, H.L.佩雷茲, 張禮萍, G.M.施羅德, D.D.魏 申請人:百時(shí)美施貴寶公司