β轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)包含蛋白的結(jié)合抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及與β轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)包含蛋白(βTrCP)結(jié)合并調(diào)節(jié)βTrCP活性的化合物。特別地，本發(fā)明涉及顯示出與βTrCP優(yōu)化結(jié)合的化合物。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物作為藥物的用途，特別地，用于治療與異常蛋白降解相關(guān)的疾病，如癌癥。優(yōu)選的結(jié)合抑制劑是衍生自DSGXXS基序的肽，例如DEGFWE、DDGFWD和琥珀?；?EGFWE。
【專利說(shuō)明】后轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)包含蛋白的結(jié)合抑制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及與P轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)包含蛋白(PTrCP)結(jié)合并調(diào)節(jié)PTrCP活性的化合物。特別地，本發(fā)明涉及顯示出與3 TrCP優(yōu)化結(jié)合的化合物。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物作為藥物的用途，特別地，用于治療與異常蛋白降解相關(guān)的疾病，如癌癥。
[0002]發(fā)明背景
[0003]為了維持細(xì)胞精密的內(nèi)平衡，必須將不需要的或受損的蛋白降解。蛋白降解通過(guò)蛋白酶體進(jìn)行，其將不需要的蛋白分解為長(zhǎng)度約為八個(gè)氨基酸的小肽。然后這些肽被細(xì)胞中的蛋白酶進(jìn)一步降解，并且所得到的氨基酸用于合成新的蛋白。
[0004]為確保僅將不需要的蛋白降解，并使正常的功能性蛋白保持完整，用泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)標(biāo)記靶蛋白進(jìn)行降解。UPS的目的是將一個(gè)約四個(gè)泛素單體的鏈與任意不需要的蛋白連接，以便將靶蛋白引入蛋白酶體。
[0005]UPS主要的組分是泛素活化酶(El)、泛素結(jié)合酶(E2)和泛素連接酶(E3)。每組酶均有若干個(gè)成員，其一般識(shí)別不同組的靶蛋白。
[0006]UPS的第一步是利用泛素活化酶將ATP水解，以便于泛素分子的腺苷?；Ｔ谶@之后，在第二個(gè)泛素分子腺苷酰化的同時(shí)，該泛素分子被轉(zhuǎn)移至泛素活化酶活性位點(diǎn)的半胱氫酸殘基上。第二個(gè)腺苷?；姆核胤肿与S后被轉(zhuǎn)移至泛素結(jié)合酶活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基上。最后一步需要由泛素連接酶識(shí)別靶蛋白，泛素連梓酶催化泛素分子由泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)移至靶蛋白。在添加四個(gè)泛素分子后，蛋白酶體識(shí)別靶蛋白，并將其送去降解。
[0007]^ TrCP是一種E3泛素連接酶，其形成UPS的一部分。它可以識(shí)別多種靶蛋白，包括核因子K B的抑制劑(I K B)、(6-連環(huán)蛋白、REST (阻遏元件-1-沉默轉(zhuǎn)錄因子)、⑶C25A/B、ATF4 (激活轉(zhuǎn)錄因子4)和原-半胱天冬酶3，并且已知它通過(guò)與磷酸化降解決定子(phosphodegeneron)基序DSGXXS結(jié)合起作用，在該基序中有兩個(gè)絲氨酸被磷酸化。
[0008]PTrCP通過(guò)對(duì)促凋亡因子的靶向降解參與凋亡調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)P TrCP在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，包括結(jié)直腸癌、化療耐受的胰腺癌、肝母細(xì)胞瘤和乳腺癌。人肝細(xì)胞癌(HCCs)、胰臟腫瘤和黑色素瘤已顯示出IkB的異常缺失，這被認(rèn)為是由PTrCP的過(guò)表達(dá)引起的。這種過(guò)表達(dá)增加了促凋亡因子的降解，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞的減少和隨后異常的細(xì)胞生長(zhǎng)減少。
[0009]P TrCP的抑制阻止了促凋亡因子如I K B和程序性細(xì)胞死亡4 (H)⑶4)的降解。其已被表明在人惡性黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，增強(qiáng)抗癌藥和電離輻射的細(xì)胞毒作用。
[0010]發(fā)明概述
[0011]發(fā)明人假設(shè)與PTrCP鍵合的化合物可能能夠阻止PTrCP與其底物結(jié)合，從而阻止靶蛋白的泛素化。延長(zhǎng)促凋亡因子在細(xì)胞中的存在時(shí)間將增加細(xì)胞的凋亡，這為治療與異常蛋白降解相關(guān)的疾病，如包括癌癥在內(nèi)的過(guò)度增殖性疾病，提供了有用的工具。
[0012]因此，發(fā)明人設(shè)計(jì)了一系列與PTrCP結(jié)合的化合物，并且其在治療學(xué)上將是有用的。[0013]化合物和經(jīng)修飾的肽
[0014]本發(fā)明涉及與P TrCP結(jié)合的化合物。
[0015]相應(yīng)地，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式Ia化合物:
[0016]X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7
[0017]式Ia
[0018]其中，
[0019]X1 是基團(tuán) A1-B-Z1-;
[0020]X2 是基團(tuán)-N (Ra) -Y1 (-L1-A2) -Z2-；
[0021 ]X3 是基團(tuán)-N (Rb) -Y2-Z3-；
[0022]X4 是基團(tuán)-N (Rc) -Y3 (-L2-A3) -Z4-；或 X4 是基團(tuán) N (Rc) -Y3 (-L2) -Z4-；
[0023]X5 是基團(tuán)-N (R d) -Y4 (-L3-A4) -Z5-；
[0024]X6 是基團(tuán)-N (Re) -Y5 (-L4-A5) -Z6-；
[0025]X7 是基團(tuán)-N(Rm) (Rn2);
[0026]其中，
[0027]B 是 C1-Cltl 烷基、C2-Cltl 烯基、C2-Cltl 炔基或芳基；
[0028]其中，B可以被一個(gè)或多個(gè)Re取代，其中Re選自下組=C1-C4烷基、_NH2、-NH(Rn2)和-N(Rn2)2 ；
[0029]Ra、Rb、R\ Rd和Re分別獨(dú)立地選自下組:_H、CrC10烷基、芳基和雜芳基；
[0030]L1、L2、L3和L4分別獨(dú)立地為Ctl-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；
[0031]其中，
[0032]L1可以被一個(gè)或多個(gè)Ru取代，其中Ru是C1-C4烷基；
[0033]L2可以被一個(gè)或多個(gè)RL2取代，其中RL2是C1-C4烷基或C2-C4烯基；
[0034]L3可以被一個(gè)或多個(gè)Ru取代，其中Ru是C1-C4烷基；
[0035]L4可以被一個(gè)或多個(gè)Rm取代，其中Rm是C1-C4烷基；
[0036]Y1、Y3、Y4和Y5分別獨(dú)立地為CH或N ;
[0037]Y2 是 CF2、CH2、N (Ry2)或 0 ;其中，Ry2 是-H 或 C1-C4 烷基；
[0038]Z1 是鍵，C = 0、C = S、CH2、S = 0、S(0)2、C = N(C「C4 烷基)或 C = NH ;
[0039]Z2、Z3、Z4、Z5 和 Z6 獨(dú)立地選自下組:C = 0、C = S、CH2、S = 0、S(0)2、C = N(C「C4烷基)和C = NH ;
[0040]A1和A5分別獨(dú)立地為羧酸(-CO2H)或其生物電子等排體，并且A2是羧酸(-CO2H)或其生物電子等排體或-C (0) N (Rni) 2 ；
[0041]其中，
[0042]A1可以被一個(gè)或多個(gè)Rai取代，其中Rai選自下組:_H、C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基;
[0043]A2可以被一個(gè)或多個(gè)Ra2取代，其中Ra2選自下組:_H、C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基;
[0044]A5可以被一個(gè)或多個(gè)Ra5取代，其中Ra5選自下組:_H、C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基;
[0045]A3和A4分別獨(dú)立地為芳基或雜芳基；[0046]其中，
[0047]A3可以被一個(gè)或多個(gè)Ra3取代，其中Ra3選自下組:_H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0(C1-C10 烷基)、-CN> -NO2> -CF3> -OCF3、-CO2H> -C1-C10 燒基、-NH2、-NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；
[0048]A4可以被一個(gè)或多個(gè)Ra4取代，其中Ra4選自下組:_H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0(C1-C10 烷基)-CN> -NO2> -CF3> -OCF3> -CO2H> -C1-C10 燒基、-NH2、-NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；
[0049]Rni選自下組:_H、C1-C10烷基和芳基；
[0050]Rn2 選自下組:RN1、- (CH2) 0_10- (Z7) 0_rA\ - (CH2O) 0_10-CH2- (Z7) 0_rA\ - (CH2CH2O) ^10-CH2CH3' - (CH2CH2O) H0- (CH2) ^3- (Z7) 0_「Aa ；
[0051]其中，
[0052]Z7 是(C = 0)；
[0053]么3是-011、-順2、-(:(0)順2、膽甾醇衍生物、一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸和一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的混合物的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)非天然存在的或天然存在的氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸；
[0054]其中，
[0055]當(dāng)式Ia化合物被氨基/胺基取代時(shí)，所述氨基/胺基可以任選地被封端，通過(guò)使用一個(gè)封端基團(tuán)替換H原子。
[0056]式Ia也可以由式Ib表示:
[0057]
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示的化合物；
X1—X2— X3— X4— X5— X6— X7 式Ia 其中， X1 是基團(tuán) A1-B-Z1-；
X2 是基團(tuán)-N (Ra) -Y1 (-L1-A2) -Z2-； X3 是基團(tuán)-N(Rb) -Y2-Z3-；
X4 是基團(tuán)-N (Rc) -Y3 (-L2-A3) -Z4-;或 X4 是基團(tuán) N (Rc) -Y3 (-L2) -Z4-；
X5 是基團(tuán)-N (Rd) -Y4 (-L3-A4) -Z5-；
X6 是基團(tuán)-N (Re) -Y5 (-L4-A5) -Z6-； X7 是基團(tuán)-N(Rm) (Rn2)； 其中， B是C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基或芳基； 其中，B可以被一個(gè)或多個(gè)Re取代，其中Re選自下組=C1-C4烷基、-NH2, -NH(Rn2)和-N(Rn2)2 ； R\ Rb、Rc> Rd和Re分別獨(dú)立地選自下組:_H、C1-C10烷基、芳基和雜芳基； L1、L2、L3和L4分別獨(dú)立地為Ctl-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基； 其中， L1可以被一個(gè)或多個(gè)Ru取代，其中Ru是C1-C4烷基； L2可以被一個(gè)或多個(gè)R12取代，其中R12是C1-C4烷基或C2-C4烯基； L3可以被一個(gè)或多個(gè)Ru取代，其中Ru是C1-C4烷基； L4可以被一個(gè)或多個(gè)Rm取代，其中Rm是C1-C4烷基； Y1、Y3、Y4和Y5分別獨(dú)立地為CH或N ; Y2 是 CF2、CH2、N(Ry2)或 O ;其中，Ry2 是-H 或 C1-C4 烷基； Z1 是鍵，C = 0、C = S、CH2、S = 0、S(0)2、C = N(C「C4 烷基)或 C = NH ; Z2、Z3、Z4、Z5 和 Z6 獨(dú)立地選自下組:c = o、c = s、ch2、s = o、s(o)2、c = n(c「c4 烷基)和 C = NH ; A1和A5分別獨(dú)立地為羧酸(-CO2H)或其生物電子等排體，并且A2是羧酸(-CO2H)或其生物電子等排體或-C (0) NH2 ； 其中， A1可以被一個(gè)或多個(gè)Rai取代，其中Rai選自下組:_H、C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基； A2可以被一個(gè)或多個(gè)Ra2取代，其中Ra2選自下組^C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基； A5可以被一個(gè)或多個(gè)Ra5取代，其中Ra5選自下組^C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基； A3和A4分別獨(dú)立地為芳基或雜芳基； 其中，A3可以被一個(gè)或多個(gè)Ra3取代，其中Ra3選自下組:-H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0 (C1-C10烷基)> -CN> -NO2 > -CF3> -OCF3> ~C02H> -C1-C10 烷基、-NH2、-NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；A4可以被一個(gè)或多個(gè)Ra4取代，其中Ra4選自下組:-H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0 (C1-C10烷基)-CN、-NO2 > -CF3 > -OCF3、-CO2H > -C1-C10 烷基、-NH2 > -NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；Rni選自下組=U1-Cltl烷基和芳基；
Rn2 選自下組:RN1、- (CH2) 0_10- (Z7) 0_rA\ - (CH2O) 0_10-CH2- (Z7) 0_rA\ - (CH2CH2O) ^10-CH2CH3、-(CH2CH2O) H0- (CH2) (Z7) 0_「Aa ； 其中， Z7 是(C = 0); 八3是-011、-順2、-(:(0)順2、膽甾醇衍生物、一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸和一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的混合物的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)非天然存在的或天然存在的氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸； 其中， 當(dāng)式Ia化合物被氨基/胺基取代時(shí)，所述氨基/胺基可以任選地被封端，通過(guò)使用一個(gè)封端基團(tuán)替換H原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中要被封端的所述氨基/胺基是式-NH2、-NH(Rm)、-NH(Rffi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述封端基團(tuán)選自下組:
4.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中所述封端基團(tuán)選自下組:
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述封端基團(tuán)選自列表1:
6.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中要被封端的所述氨基/胺基是基團(tuán)B的取代基。
7.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中要被封端的所述氨基/胺基是X7的取代基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中要被封端的所述氨基/胺基是Aa的取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中要被封端的氨基/胺基是基團(tuán)B的取代基，并且所述封端基團(tuán)選自列表2:
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中要被封端的氨基/胺基是X7的取代基，并且所述封端基團(tuán)選自列表3:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中要被封端的所述氨基/胺基是Aa的取代基，并且所述封端基團(tuán)選自列表3:
12.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A1是羧酸(-CO2H)。
13.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1是C= O。
14.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B是C1-Cltl烷基，或C2-Cltl烯基。
15.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B是C1-Cltl烷基。
16.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B是C2烷基。
17.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B在與Z1相鄰的原子處被-NH(Rn2)取代。
18.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中B在與Z1相鄰的原子處被-NH2取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B在與Z1相鄰的原子處被-NH(Rffi)取代，其中Rn2是一個(gè)或多個(gè)氨基酸的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸。
20.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X1是天冬氨?；?。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X1選自下組:天冬氨酰基、谷氨酰基、琥珀酰基、馬來(lái)?；透获R酰基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X1是天冬氨?；⒐劝滨；蜱牾；?br> 23.根據(jù)權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是馬來(lái)?；蚋获R酰基。
24.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Ra是-H。
25.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y1是CH。
26.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z2是C= O。
27.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A2是羧酸(-CO2H)。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A2是磷酸(-OP(O)(OH)2)。
29.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L1是C1-C2烷基。
30.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L1是C1烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至29任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L1是C2烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至27任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是天冬氨酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至27任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X2是谷氨酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中X2是磷酸化的絲氨酸。
35.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Rb是-H。
36.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z3是C= O。
37.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y2是CH2。
38.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X3是甘氨酸。
39.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Re是-H。
40.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y3是CH。
41.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z4是C= O。
42.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A3是芳基。
43.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A3是被一個(gè)或多個(gè)Ra3取代的苯基。
44.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A3是被取代基取代的苯基，所述取代基選自下組:_H、-F、-Cl、-Br、-1、_0H、0(C1-C10 烷基)、C1-C10 烷基和-NO2。
45.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A3是被取代基取代的苯基，所述取代基選自下組:-F、-Cl、-0H和-N02。
46.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L2是C1-C2烷基。
47.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L2是C1烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至43任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X4是苯丙氨酸。
49.根據(jù)權(quán)利要求1至45任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X4是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯丙氨酸，所述取代基選自下組:-F、-Cl、-0H和-N02。
50.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Rd是-H。
51.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y4是CH。
52.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z5是C= O。
53.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A4選自下組:苯基、萘基、吲哚基和咪唑基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1至52任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A4是苯基。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中A4是被一個(gè)或多個(gè)Ra4取代的苯基。
56.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L3是C1-C2烷基。
57.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L3是C1烷基。
58.根據(jù)權(quán)利要求1至56任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L3是C2烷基。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至53任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是色氨酸。
60.根據(jù)權(quán)利要求1至53任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是萘基-丙氨酸。
61.根據(jù)權(quán)利要求1至53任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是組氨酸。
62.根據(jù)權(quán)利要求1至53任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X5是苯丙氨酸。
63.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Re是-H。
64.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Y5是CH。
65.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z6是C= O。
66.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A5是羧酸(-CO2H)。
67.根據(jù)權(quán)利要求1至65任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A5是磷酸(-OP(O)(OH)2)。
68.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L4是C1-C2烷基。
69.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中L4是C1烷基。
70.根據(jù)權(quán)利要求1至68任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L4是C2烷基。
71.根據(jù)權(quán)利要求1至66任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X6是天冬氨酸。
72.根據(jù)權(quán)利要求1至66任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X6谷氨酸。
73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中X6磷酸化的絲氨酸。
74.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X7是-N(Rm)(Rni)。
75.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X7是-NH(Rn2)。
76.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中X7是-NH2。
77.根據(jù)權(quán)利要求1至73任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X7是-N(Rm)(Rn2)，其中Rn2是一個(gè)或多個(gè)氨基酸的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸。
78.根據(jù)權(quán)利要求1至73任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X7是-NH(Rn2)，其中Rn2是一個(gè)或多個(gè)氨基酸的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸。
79.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A1、A2和A5分別獨(dú)立地為羧酸(-CO2H),或者選自下組:
80.一種經(jīng)修飾的肽，所述肽包括氨基酸序列X'-E/D/pS-G-X^X^E/D/pS-NHR^式Ic其中，各氨基酸分別選自L-氨基酸、D-氨基酸、氮雜-氨基酸和取代的氨基酸；并且其中，X1 是基團(tuán) A1-B-Z1-；
X4 是基團(tuán)-N (Rc) -Y3 (-L2-A3) -Z4-；
X5 是基團(tuán)-N (Rd) -Y4 (-L3-A4) -Z5-； 其中， B是C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cl0炔基； 其中，B可以被一個(gè)或多個(gè)Re取代，其中Re選自下組=C1-C4烷基、-NH2, -NH(Rn2)和-N(Rn2)2 ； Rc和Rd分別獨(dú)立地選自下組:_H、C1-C10烷基、芳基和雜芳基； L2和L3分別獨(dú)立地為Ctl-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基； 其中， L2可以被一個(gè)或多個(gè)R12取代，其中R12是C1-C4烷基或C2-C4烯基； L3可以被一個(gè)或多個(gè)Ru取代，其中Ru是C1-C4烷基； Y3和Y4分別獨(dú)立地為CH或N ; Z1 是鍵、C = 0、C = S、CH2、S = 0、S(0)2、C = N(C「C4 烷基)或 C = NH ; Z4 和 Z5 獨(dú)立地選自下組:C = 0、C = S、CH2、S = 0、S(0)2、C = N(C「C4 烷基)和 C = NH ； A1是羧酸(-CO2H)或其生物等排體； 其中，A1可以被一個(gè)或多個(gè)Rai取代，其中Rai選自下組^C1-C4烷基、C2-C4烯基和芳基; A3和A4分別獨(dú)立地為芳基或雜芳基； 其中，A3可以被一個(gè)或多個(gè)Ra3取代，其中Ra3選自下組:-H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0 (C1-C10烷基)> -CN> -NO2 > -CF3> -OCF3> ~C02H> -C1-C10 烷基、-NH2、-NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；A4可以被一個(gè)或多個(gè)Ra4取代，其中Ra4選自下組:-H、-F、-Cl、-Br、-1、-OH、-0 (C1-C10烷基)> -CN> -NO2 > -CF3> -OCF3> ~C02H> -C1-C10 烷基、-NH2、-NH (C1-C2 烷基)和-N (C1-C2 烷基)2 ；其中；
Rn2 選自下組:RN1、- (CH2) 0_10- (Z7) 0_rA\ - (CH2O) 0_10-CH2- (Z7) 0_rA\ - (CH2CH2O) ^10-CH2CH3、-(CH2CH2O) H0- (CH2) (Z7) 0_「Aa ； 其中，
Z7 是(C = 0); 八3是-011、-順2、-(:(0)順2、膽甾醇衍生物、一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸的鏈、或者一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸和一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的混合物的鏈；其中所述一個(gè)或多個(gè)非天然存在的或天然存在的氨基酸獨(dú)立地選自下組:L-氨基酸、D-氨基酸和氮雜-氨基酸； Rni選自下組^l-C1-Cltl烷基和芳基。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的經(jīng)修飾的肽，其中X1選自下組:天冬氨?；⒐劝滨；㈢? 珀?；?、馬來(lái)?；透获R酰基。
82.根據(jù)權(quán)利要求80或81所述的經(jīng)修飾的肽，其中X1選自下組:天冬氨酰基、谷氨酰基和琥珀?；?。
83.根據(jù)權(quán)利要求80至82任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中X1是天冬氨?；?。
84.根據(jù)權(quán)利要求80至83任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述經(jīng)修飾的肽是式Iv所示的
d-E-G-F (3F) -W-E-NHRn2。
85.根據(jù)權(quán)利要求80至84任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述經(jīng)修飾的肽包括氨基/胺基，所述氨基/胺基的氫原子被封端基團(tuán)所取代。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述封端基團(tuán)選自下組:
87.根據(jù)權(quán)利要求85或86所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述封端基團(tuán)選自下組:
88.根據(jù)權(quán)利要求85或86所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述封端基團(tuán)選自列表1:
89.根據(jù)權(quán)利要求80至88任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中要被封端的所述氨基/胺基是基團(tuán)B的取代基。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的經(jīng)修飾的肽，其中要被封端的所述氨基/胺基是Aa的取代基。
91.根據(jù)權(quán)利要求89至90任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中要被封端的所述氨基/胺基是基團(tuán)B的取代基，并且所述封端基團(tuán)選自列表2:

92.根據(jù)權(quán)利要求89至91任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中要被封端的所述氨基/胺基是Aa的取代基，和所述的封端基團(tuán)選自列表3:
93.根據(jù)權(quán)利要求80至92任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中X4是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯丙氨酸，所述取代基選自下組:-H、-F、-Cl、-Br^m-CKC1-Cici烷基)'C1-Cltl烷基和-NO2。
94.根據(jù)權(quán)利要求80至93任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中X4是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯丙氨酸，所述取代基選自下組:-H、-F、-0H和-N02。
95.根據(jù)權(quán)利要求80至94任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中X4是在2、3和4位的一個(gè)或多個(gè)被-F取代的苯丙氨酸。
96.根據(jù)權(quán)利要求80至95任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中X4是F(2F)、F (3F)、F (4F)、F (2C1)、F (3C1)或 F (4C1)。
97.根據(jù)權(quán)利要求80至92任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述經(jīng)修飾的肽如式Ig所示:
封端基團(tuán)-X1-E/D/pS-G-XA-XS-E/D/pS-Nffif2
式Ig°
98.根據(jù)權(quán)利要求80至97任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，其中所述經(jīng)修飾的肽是環(huán)化的。
99.一種經(jīng)修飾的肽，所述肽由根據(jù)權(quán)利要求80至100任意一項(xiàng)所述的序列組成。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的經(jīng)修飾的肽，所述肽具有選自下組的序列: 4Me0PhS02-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ts-D-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ts-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ts-d-D-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
4(MeO)PhS02-D-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ts-D-E-G-F(3F)-W-D-NH2 ；
3，4- (MeO) 2-PhS02-d-E-G-F (3F) -ff-E NH2 ；
2-萘基 S02-d-E-G-F (3F) -W-E-NH2 ；
Et0C0-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
4- (BuO)-PhS02-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
4- (PhO)-PhS02-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Me0C0-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ts-d-D-G-F(3F)-W-D-NH2 ；
Ac-d-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Suc-E-G-F(3F)-W-E-NH2 ；
Ac-d-E-G-F(3F)-1Nal-E-NH2 ；
EtCO-d-E-G-F (3F)-W-E-NH2 ;和
Suc-E-G-F(3F)-1Nal-E-NH2。
101.一種前藥，所述前藥包括前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或經(jīng)修飾的肽的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、芐基、芳基或雜芳基酯。
102.一種前藥，所述前藥包括權(quán)利要求1至101任意一項(xiàng)所述的化合物或經(jīng)修飾的肽的-CO2 (CH2CH2O) H0CH2CH3 酯。
103.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或經(jīng)修飾的肽。
104.權(quán)利要求1至79任意一項(xiàng)所述的化合物,權(quán)利要求80至100任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽、權(quán)利要求101或102所述的前藥或者權(quán)利要求103所述的藥物組合物在藥物中的用途。
105.權(quán)利要求1至79任意一項(xiàng)所述的化合物,權(quán)利要求80至100任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽、權(quán)利要求101或102所述的前藥或者權(quán)利要求103所述的藥物組合物在治療與異常蛋白降解相關(guān)的疾病中的用途。
106.一種治療與異常蛋白降解相 關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求I至79任意一項(xiàng)所述的化合物,權(quán)利要求80至100任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽,權(quán)利要求101或102所述的前藥或權(quán)利要求103所述的藥物組合物。
107.一種診斷試劑盒，所述試劑盒包括權(quán)利要求1至79任意一項(xiàng)所述的化合物，權(quán)利要求80至100任意一項(xiàng)所述的經(jīng)修飾的肽，或權(quán)利要求101或102所述的前藥。
【文檔編號(hào)】C07K14/47GK103781797SQ201280041552
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月27日
【發(fā)明者】馬克·布拉德利, 杰弗瑞·喬治·安德魯·沃爾頓, 蘇奈·韋杰庫(kù)瑪·香科薩拉, 馬贊·斯萊曼, 喬治·S·貝莉, 呂西恩·吉布森 申請(qǐng)人:Iti蘇格蘭有限公司