神經(jīng)活性類固醇、組合物、及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、及其藥物組合物，其中Z為式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基團(tuán)，且其中L1、L2、L3、X1、X2、Y、RZ4、RZ5、RZ6、n、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R14、R17、R19、R20、R23a、R23b和R24如在本文中所定義的。預(yù)期本發(fā)明的化合物對(duì)于哺乳動(dòng)物中的多種CNS相關(guān)病癥的預(yù)防和治療是有用的。
【專利說明】神經(jīng)活性類固醇、組合物、及其用途
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年9月8日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)U.S.S.N.61/532，427的優(yōu)先權(quán)，其通過參考引入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]腦興奮性(excitability)被定義為動(dòng)物的喚醒水平(范圍從昏迷到驚厥的連續(xù)體)，并通過各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。通常，神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)調(diào)節(jié)離子跨越神經(jīng)元膜的傳導(dǎo)性負(fù)責(zé)。在靜止時(shí)，神經(jīng)元膜具有約_70mV的電勢(shì)(或膜電壓)，細(xì)胞內(nèi)部相對(duì)于細(xì)胞外部是負(fù)的。電勢(shì)(電壓)是跨越神經(jīng)元半透膜的離子(K+、Na+、Cl_、有機(jī)陰離子)平衡的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)存儲(chǔ)在突觸前泡囊中并且由于神經(jīng)元作用電勢(shì)而釋放。當(dāng)釋放到突觸間隙中時(shí)，興奮性化學(xué)遞質(zhì)例如乙酰膽堿將導(dǎo)致膜去極化(電勢(shì)從_70mV到-50mV的變化)。該效果通過突觸后煙堿受體介導(dǎo)(mediate)，所述突觸后煙堿受體由乙酰膽堿刺激以增加Na+離子的膜滲透性。降低的膜電勢(shì)以突觸后作用電勢(shì)的形式刺激神經(jīng)元興奮性。
[0004]NMDA受體在CNS中高度表達(dá)并且與興奮性突觸傳遞和突觸可塑性以及興奮性中毒有關(guān)。這些受體為在神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的結(jié)合之后接納Ca2+的配體門控離子通道并且對(duì)于興奮性神經(jīng)傳遞和正常的CNS功能是基本的。NMDA受體為由NRl、NR2和/或NR3子單元組成的異質(zhì)復(fù)合體(heteromeric complex)且具有對(duì)于外源性和內(nèi)源性配體的不同的識(shí)別位點(diǎn)。這些識(shí)別位點(diǎn)包括對(duì)于甘氨酸及谷氨酸激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑的結(jié)合位點(diǎn)。這些調(diào)節(jié)劑作為具有作為認(rèn)知增強(qiáng)劑的潛在臨床應(yīng)用的治療劑和在其中谷氨酸能傳遞減少或有缺陷的精神病性障礙的治療中可為有用的(參見，例如，Horak et al.,].0f Neuroscience, 2004,24(46)，10318-10325)。[0005]神經(jīng)活性類固醇(留族化合物，steriods)例如孕烯醇酮硫酸酯(PS)已顯示對(duì)若干類型的神經(jīng)遞質(zhì)受體例如GABAa、甘氨酸、AMPA-海人藻酸(紅藻氨酸，kainite)以及NMDA受體發(fā)揮直接的調(diào)節(jié)作用。NMDA受體被PS正調(diào)節(jié)(positively modulate);然而,調(diào)節(jié)程度相當(dāng)大地改變。
[0006]除PS之外，若干其它3 β -羥基類固醇已顯示使NMDA受體更有效力(參見，例如，Paul et al., J.Pharm.and Exp.Ther.1994，271，677-682)。最近，3 β-羥基-麥角甾-5-烯類固醇衍生物(I)被報(bào)道作為NMDA(NRla/NR2A)的正調(diào)節(jié)劑。發(fā)現(xiàn)化合物(I)(也稱作Org-1)相對(duì)于 GABAa 選擇性地調(diào)節(jié) NMDA (參見,例如,Madau et al.，Program N0.613.2/B87.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience,2009 ；Connick et al.，Program N0.613.1/B86.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago，IL:Society for Neuroscience，2009)。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為下式的基團(tuán):
3.權(quán)利要求2的化合物，其中L3為下式的基團(tuán):
4.權(quán)利要求2的化合物，其中L3為下式的基團(tuán):
5.權(quán)利要求2的化合物，其中L3為下式的基團(tuán):
6.權(quán)利要求2的化合物，其中L3為下式的基團(tuán):
7.權(quán)利要求2的化合物，其中L3為下式的基團(tuán):
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為式
9.權(quán)利要求8的化合物，其中基團(tuán)
10.權(quán)利要求1的化合物，Z為式
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Y為-O-且L3為亞烷基或雜亞烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中基團(tuán)
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為式
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Y為-O-且L3為亞烷基或雜亞烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中基團(tuán)
16.權(quán)利要求1的化合物，其中基團(tuán)-X1R3b在β位，且R3a在α位。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中-X1R3bS-0Η。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a為氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a為取代或未取代的烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中=代表雙鍵且R6a為鹵素或者取代或未取代的烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R6b為鹵素或者取代或未取代的烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-ORb。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中Rllb為氫或-0RB，且Rlla為氫。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中Rlla和Rllb—起形成氧代基團(tuán)。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中二二二代表單鍵，且在C5處的氫在α位。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中二二二代表雙鍵。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R19為—CH30
29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
30.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
31.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
32.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
33.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
34.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
35.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自:
36.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物。
37.用于預(yù)防、治療、改善或控制疾病或病癥的方法，其包括向需要這樣的預(yù)防、治療、改善或控制的受試者施用預(yù)防或治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病或病癥為精神分裂癥，抑郁癥，雙相型障礙(I和II)，情感分裂性精神障礙，心境障礙，焦慮障礙，人格障礙，精神病，強(qiáng)迫性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)，自閉癥譜系障礙(ASD)，精神抑郁癥(輕度抑郁癥)，社交焦慮障礙，強(qiáng)迫癥(O⑶)，所有疼痛綜合癥和障礙，睡眠障礙，包括阿爾茨海默病、癲癇和任何發(fā)作性疾病的記憶障礙和癡呆，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，中風(fēng)，包括鴉片劑和可卡因以及酒精的成癮性障礙，自閉癥，亨廷頓舞蹈癥，失眠癥，帕金森病，戒斷綜合征，或耳鳴。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為精神分裂癥。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病或病癥為中風(fēng)。
【文檔編號(hào)】C07J41/00GK103958540SQ201280054927
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月8日
【發(fā)明者】R.B.厄帕薩尼, B.L.哈里森, 小本尼.C.阿斯丘, J-C.多達(dá)特, F.G.薩里特羅, A.J.羅比肖 申請(qǐng)人:薩奇治療股份有限公司