白三烯a4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途。該雙靶標抑制劑是通式(I)所示的化合物，其中X1和X2各自獨立為氫、鹵素、烷基或烷氧基；Y代表氫、羥基、鹵素或烷基；Z代表位于苯甲酰核心苯環(huán)的4位和/或5位上的取代基，各自為氫、鹵素、氨基、烷基酰胺基、烷基取代胺基、三氟甲基或羧烷基酰胺基；n＝2～4。該化合物可應用于制備治療、預防或抑制關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥的藥物。
【專利說明】白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及治療和預防各種炎癥的藥物，特別涉及一類白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑及其用途，屬于多功能藥物設(shè)計領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應，當這種防御反應過度激活、失去控制之時，炎癥因子就會攻擊損傷人體自身組織，引發(fā)疾病，嚴重時可能危及生命。炎癥的產(chǎn)生是一個多分子參與調(diào)控的復雜過程。因此，很多人認識到:在藥物研發(fā)的前期應該考慮所選擇的藥物靶標在疾病整體網(wǎng)絡(luò)中的作用，利用系統(tǒng)生物學的手段來進行藥物研發(fā)。這個新的藥物設(shè)計理念目前處于探索階段。
[0003]發(fā)明人所在課題組從2004年開始探索如何針對復雜疾病的分子網(wǎng)絡(luò)進行建模、動力學分析和給藥方案預測，提出了針對疾病相關(guān)分子網(wǎng)絡(luò)尋找最優(yōu)控制方案的計算方法，和尋找分子網(wǎng)絡(luò)由疾病狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變最優(yōu)解決方案的計算方法ΜΤ0Ι。發(fā)明人利用MTOI研究了與人類炎癥相關(guān)的花生四烯酸(AA)代謝網(wǎng)絡(luò)，指出在該網(wǎng)絡(luò)由疾病狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變中，有必要進行多個靶點的同時控制，這類同時控制多個靶點的一種抑制劑，叫做多靶標抑制劑。
[0004]花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)是產(chǎn)生炎癥因子的網(wǎng)絡(luò)，該代謝網(wǎng)絡(luò)中的磷脂酶A2(PLA2)、環(huán)氧合酶(COX)、5- 脂氧酶(5-L0X)、白三烯A4水解酶(LTA4H)等，分別是抗炎藥物設(shè)計的重點靶標，基于這些靶標設(shè)計得到的高選擇性單靶標抑制劑已被廣泛應用，其中一部分在臨床中發(fā)揮出顯著療效。在AA代謝網(wǎng)絡(luò)中，磷脂被PLA2水解釋放出花生四烯酸，隨后通過兩條代謝路徑:(一)經(jīng)由COX通路生成各種前列腺素(PGs) ; (二)經(jīng)由LOX通路生成白三烯(LTs)、脂質(zhì)過氧化物。研究表明，這兩條通路間存在著相互影響，單一抑制一條通路將導致另一條通路炎癥因子表達量提高。設(shè)計同時作用于該網(wǎng)絡(luò)中的兩條通路中的多靶標抑制劑可有以下優(yōu)點:
[0005]一、同時抑制兩條代謝途徑產(chǎn)生的炎癥因子白三烯和前列腺素，增加抗炎效果，避免了因一條代謝途徑的抑制導致另一條代謝途徑的激活的情況。
[0006]二、多靶標抑制劑對單一酶的抑制效果較單靶標抑制劑小，所引起的副作用也較小(例如雙靶標抑制劑達布菲隆，抑制效果與已上市藥物吲哚美辛相當，已被證明不具有腸胃毒性)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑，包括這類抑制劑的制備方法，用于治療和預防各種炎癥。
[0008]我們將基于片段藥物研究策略(Fragment Based Drug Design, FBDD)與藥物從頭設(shè)計方法(Drug de novo Design)相結(jié)合建立了一套有效的多祀標藥物研究策略FdenoD。將這一策略運用于C0X-2與LTA4H雙功能抑制劑設(shè)計，成功得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的C0X-2與LTA4H雙功能抑制劑。
[0009]首先，根據(jù)3規(guī)則要求，在充分考慮已有構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，將已有COX與LTA4H的單功能抑制劑拆分為分子量在300以內(nèi)的片段分子，通過商業(yè)購買及簡單的有機合成策略建立一個由21個片段分子組成的微型片段庫。然后，在較高濃度下(0.5~ImM)測定片段庫中分子對C0X-2及LTA4H的抑制活性，得到6個具有雙功能抑制活性的先導片段。接著，運用Aut0D0Ck4.0將雙功能片段分子對接到兩個靶標中，選取多個打分較高的合理構(gòu)象作為種子構(gòu)象，運用LigBuilderf.0進行衍生設(shè)計。在第一輪的設(shè)計中，控制所增加分子量在50以內(nèi)，從打分排名在前1000的設(shè)計分子中挑選6個代表性結(jié)構(gòu)進行合成及活性測定。在這一輪優(yōu)化中得到I個雙功能活性分子進行后續(xù)第二輪LigBuilderf.0設(shè)計。在第二輪的設(shè)計結(jié)果中，抽取公共骨架2-羥基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯(PKUMDL_AAD_101)進行合成及活性評價?；钚越Y(jié)果顯示PKUMDL_AAD_101具有較高C0X-2及LTA4H雙功能抑制活性。分析PKUMDL_AAD_101與靶標結(jié)合模式，如圖1所示，苯甲酰核心苯環(huán)上的極性基團在兩個靶標中都有著關(guān)鍵的作用，如氨基與LTA4H的Glu296和C0X-2的Tyr355形成氫鍵，羥基與LTA4H的Arg563和C0X-2的Ser530形成氫鍵；而另一苯環(huán)疏水基團的引入則有助于提高與兩個靶標的結(jié)合能力?；谶@些結(jié)構(gòu)信息，我們設(shè)計合成了一系列2-羥基-5-氨基苯甲酸-3-苯基丙基酯及其類似物(PKUMDL_AAD_102-224)。
[0010]本發(fā)明提供的白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑具體如下結(jié)構(gòu)通式:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示化合物:


2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特征在于，X1代表氫、鹵素、甲基或甲氧基；Χ2代表氫或鹵素C1-C4烷基；Υ代表氫、羥基或鹵素；Ζ代表位于羧酸苯環(huán)的4位和/或5位上的相同或不同的取代基，為氫、鹵素、胺基、乙酰胺基、甲胺基、三氟甲基羧丙基酰胺基或羧丁基酰胺基。
3.如權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物，其特征在于，該化合物是下列化合物PKUMDL_AAD_101 至 PKUMDL_AAD_124 之一:
4.一種權(quán)利要求1所述通式(I)所示化合物的制備方法，取代苯甲酸與末端含取代苯基的2-4碳鏈的伯醇反應，制得取代苯甲酸烷基酯，或進一步對取代苯甲酸烷基酯進行氫化還原、甲基化和/或酰胺化反應，得到相應的化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，用4位和/或5位硝基取代的苯甲酸與末端含取代苯基的2-4碳鏈的伯醇反應，先制得硝基取代的苯甲酸某酯，然后通過氫化還原反應得到含胺基的目標產(chǎn)物PKUMDL_AAD:
6.權(quán)利要求1所述通式(I)所示化合物作為白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶的雙靶標抑制劑的用途。
7.權(quán)利要求1所述通式(I)所示化合物及其藥用鹽在制備用于治療、預防或抑制由白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶介導的病況的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述由白三烯A4水解酶與環(huán)氧合酶介導的病況是指炎癥。
【文檔編號】C07C69/84GK103965066SQ201310033898
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月29日
【發(fā)明者】來魯華, 劉瑩, 尚爾昌 申請人:北京大學