專利名稱：雜環(huán)化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
目前，人們認(rèn)為被稱作纖維癥的疾病中如果其中也包括罕見的疾病則存在130種以上。作為上述纖維癥的代表的例子包括肺纖維癥、肝纖維癥及腎小球硬化癥。肺纖維癥通常是指由于肺泡區(qū)域的再構(gòu)筑病變導(dǎo)致肺功能喪失的疾病群，所述肺泡區(qū)域的再構(gòu)筑病變由下述現(xiàn)象引起:肺泡構(gòu)筑被炎癥反應(yīng)破壞，結(jié)果引起成纖維細(xì)胞的增殖和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)過剩的增加，導(dǎo)致肺發(fā)生硬化。另外，肝纖維癥是指慢性病毒性肝炎、酒精性肝損傷等由各種類型的肝損傷引起的肝細(xì)胞壞死后，為了補(bǔ)充損傷部位細(xì)胞外基質(zhì)增加，導(dǎo)致肝纖維化的病理狀態(tài)。作為上述病理狀態(tài)的最終情況，全 部肝纖維萎縮、硬化而達(dá)到肝硬化。為了抑制上述肝纖維化，例如已經(jīng)使用青霉胺或魯非羅尼等藥物。已知作為由銅代謝異常引起的銅在肝臟中蓄積導(dǎo)致發(fā)病的威爾金森病(Wilkinson’s disease)治療藥的青霉胺。作為脯氨酸羥化酶抑制劑進(jìn)行研究的魯非羅尼。但是，從副作用及有效性等方面考慮，上述藥物作為防止肝纖維化的藥物是不充分的。因此，目前尚未確立對(duì)以肝纖維化等為代表的纖維癥有效的治療藥及纖維癥的治療方法。在研究領(lǐng)域中關(guān)注是否可以特異性抑制纖維化進(jìn)行過程的方法。如上所述，已知在肺組織或肝組織中纖維化進(jìn)行過程中，產(chǎn)生以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)過剩的增加。另外，還已知肝細(xì)胞中的胞外基質(zhì)的增加主要發(fā)生在竇狀隙壁Disse腔內(nèi)，作為肝臟中的間充質(zhì)細(xì)胞的伊藤細(xì)胞為細(xì)胞外基質(zhì)的主要產(chǎn)生源。因此，為了抑制肝臟和肺等其他器官中的纖維化，重要的是抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過剩增加(即，膠原)。專利文獻(xiàn)I及專利文獻(xiàn)2中公開了某種吡啶衍生物具有抑制膠原產(chǎn)生的效果，對(duì)纖維癥的治療是有用的。專利文獻(xiàn)3中公開了某種苯衍生物具有抑制膠原產(chǎn)生的效果，對(duì)纖維癥的治療是有用的。但是，仍然期望開發(fā)出抑制膠原產(chǎn)生的效果更加優(yōu)異，且副作用少、安全性高的優(yōu)異的化合物。在癌癥治療領(lǐng)域中，自20世紀(jì)40年代世界上首次將氮芥作為抗腫瘤藥物在臨床上使用以來，至今已經(jīng)開發(fā)了各種抗癌藥物。例如實(shí)際使用5-氟尿嘧啶等代謝拮抗劑，阿霉素等抗腫瘤抗生素、順鉬等鉬配位化合物、長春堿酰胺等來自植物的抗癌劑等。但是，由于上述抗癌劑對(duì)正常細(xì)胞也顯示出細(xì)胞毒性，所以經(jīng)常會(huì)引起消化系統(tǒng)障礙、骨髓抑制、脫發(fā)等臨床副作用。由于上述副作用，僅限于可以使用的范圍，并且治療效果本身僅為局部且短期的。雖然已經(jīng)嘗試開發(fā)了多種代替公知的抗癌劑的新的抗癌劑，但至今為止尚未取得令人滿意的結(jié)果。專利文獻(xiàn)1:日本特表2002-507601專利文獻(xiàn)2:日本特開2001-89450專利文獻(xiàn)3:日本特開2001-8941
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抑制膠原產(chǎn)生的效果優(yōu)異、對(duì)預(yù)防及治療惡性腫瘤顯示出優(yōu)異的腫瘤治療效果的新型化合物。為了解決上述課題，本發(fā)明人等經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式(I)表示的雜環(huán)化合物及其鹽具有抑制膠原產(chǎn)生的優(yōu)異效果，及作為肺纖維癥、肝纖維癥、腎小球硬化癥等纖維癥的預(yù)防及治療有用的藥物組合物。本發(fā)明人等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)下述通式(I)表示的化合物及其鹽具有抗腫瘤效果。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明提 供一種通式(I)表示的雜環(huán)化合物或其鹽，
P1,R2o
R/R
、I~ —Al—T—N、(I)
YR式中，R1表示 R5-Z1-, R5-B-N(R6) -、R5-N(R6) -B-、R5-N(R7) -、R5-N(R8) -CO-N(R9)-、R5-N (Riq)-CS-N(Rn)-、R5-SO2-N (R12)-、R5-CO-B1-, R5-B2-⑶-N (R12a)-、R5-B9-SO2-N (R47)-、R5-O-B10-SO2-N (R48)-或下述通式表示的基團(tuán)，
R5-(B3) n_N N—
N_/Z1表示低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；R5表示具有I 4個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的5元 15元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以被選自下述基團(tuán)組中的I 3個(gè)基團(tuán)取代:氧基、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷基磺?；⒈江h(huán)上任選地被一個(gè)以上齒代低級(jí)烷基取代的苯基、低級(jí)硫代烷基、卩比略基、苯甲酸基、低級(jí)燒酸基、低級(jí)燒氧基擬基、低級(jí)亞燒基_■氧基、卩比唳基、及可以具有選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷?；械闹辽僖粋€(gè)取代基的氨基，R5還表示任選地被鹵原子取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、萘基，所述萘基在萘環(huán)上可以具有選自低級(jí)烷基、鹵原子及氨基中的I 3個(gè)取代基，所述氨基任選地被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基中的至少一個(gè)取代基取代，R5還表示下述通式表示的基團(tuán):
_^(護(hù))m
式中，R13表示氫原子、羥基、羧基、鹵原子、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷基、任選地被一個(gè)以上齒原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基擬基、低級(jí)燒氧基擬基取代的低級(jí)燒基、氰1基、苯基、硝基、低級(jí)烷酸基氣基、低級(jí)亞烷基~二氧基、苯氧基、任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的吡唑基、噁唑基、或吡咯基；m表不I 5的整數(shù)，m表不2 5中的任一數(shù)值時(shí)，2 5個(gè)R13可以相同，也可以不同；R47及R48表示氫原子或低級(jí)烷基；R6表示氫原子、任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或苯基低級(jí)烷基；B表示-CO-或低級(jí)亞燒基；R7表示氫原子或低級(jí)烷基；R8、R9、R10及R11表示氫原子或低級(jí)烷基；R12及R12a表示氫原子或低級(jí)烷基；B1及B3表示低級(jí)亞燒基；n 表示 0 或 I ;B2表示低級(jí)亞鏈烯基；B9表示低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；Blt!表不低級(jí)亞燒基；R2表不氣原子或低級(jí)燒基；Y 表示 CH 或 N ;A1表示選自吲哚二基及二氫吲哚二基中的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以具有至少一個(gè)取代基；T 表不-N (R14) _B4_C0_、_B5_C0_ 或 _C0_ ；R14表示氫原子、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、任選地被一個(gè)以上齒原子取代的低級(jí)烷酰基、低級(jí)鏈烯基、任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的氨基取代低級(jí)烷酰基、或低級(jí)烷基磺?；?；B4表不低級(jí)亞燒基；B5表示任選地被一個(gè)以上羥基取代的低級(jí)亞鏈烯基或低級(jí)亞烷基；R3表示氫原子或烷基，所述烷基可以任選地被一個(gè)以上苯基或氨基取代，所述氨基任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代；R4表示以下基團(tuán):(4-1)任選地被一個(gè)以上羥基取代的低級(jí)烷基；(4-2)任選地被選自羥基及低級(jí)烷基中的至少一種取代基取代的環(huán)烷基；(4-3)苯環(huán)上任選地被選自下述取代基組中的I 3個(gè)取代基取代的苯基:低級(jí)烷基、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、鹵原子、任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的氣基低級(jí)燒氧基、輕基取代的低級(jí)燒基、苯基低級(jí)燒基、低級(jí)塊基、任選地被一個(gè)以上低級(jí)燒基或低級(jí)燒基橫酸基取代的氣基、低級(jí)硫代燒基、環(huán)燒基、硫代苯基、金剛燒基、苯環(huán)上任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的苯胺基、低級(jí)烷氧基羰基、吡咯烷環(huán)上任選地被一個(gè)以上氧基取代的批略燒基、低級(jí)燒酸基氣基、氰1基、及苯氧基；
(4-4)苯環(huán)上任選地被選自下述取代基組中的I 3個(gè)取代基取代的苯基低級(jí)烷基:鹵原子、任選地被一個(gè)以上鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、及任選地被一個(gè)以上低級(jí)燒基或低級(jí)燒氧基低級(jí)燒基取代的四唑基；(4-5)低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基；(4-6)在四氫喹啉環(huán)上可以具有選自氧基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)亞烷基二氧基中的I 3個(gè)取代基的1，2，3，4-四氫喹啉基；(4-7)環(huán)烷基低級(jí)烷基；(4-8)吡啶基低級(jí)烷基；(4-9)任選地被選自低級(jí)烷基及低級(jí)烷?；械闹辽僖环N取代基取代的氨基取代低級(jí)燒基；(4-10)吡咯烷基低級(jí)烷基；(4-11)苯基低級(jí)鏈烯基；(4-12)苯環(huán)上任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的苯胺基羰基低級(jí)烷基；(4-13)吲哚基；(4-14)哌嗪環(huán)上可以具有選自低級(jí)烷基及苯基低級(jí)烷基中的取代基的哌嗪基低級(jí)烷基，所述苯基低級(jí)烷基的苯環(huán)上任選地被一個(gè)以上低級(jí)亞烷基二氧基取代；(4-15)任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的脒基低級(jí)烷基；(4-16)芴基；(4-17)咔唑環(huán)上任選地被一個(gè)以上低級(jí)烷基取代的咔唑基；(4-18)氰基取代低級(jí)烷基；或(4-19) 2，3- 二氫苯并[d]咪唑并[2，l_b]噻唑基；及R3及R4和與它們鍵合的氮原子一同，可以直接地或通過其他氮原子或硫原子相互鍵合，形成5元 10元飽和或不飽和雜環(huán)，或形成下述式表示的基團(tuán):
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的雜環(huán)化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的雜環(huán)化合物或其鹽，其中R3及R4和與它們鍵合的氮原子一同，形成哌嗪環(huán)，其中所述哌嗪環(huán)被I個(gè)具有至少I個(gè)取代基的吡啶基取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的雜環(huán)化合物或其鹽，其中R1為R5-SO2-N(R12)-或R5-B-N(Re)-, R5為下述通式表示的基團(tuán)，
4.選自下述化合物組中的雜環(huán)化合物或其鹽: .4，^二甲基4-[6-(2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]苯磺酰胺、 .3,4-二氯-N-(2-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)-哌嗪_1_羰基]_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-嘧啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺、 N-[6-(2-{4-[(4-甲氧基芐基)甲基氨基]-哌啶-1-羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 . 2-氯-N- {6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)_吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基]-哌嗪-1-羰基}_1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (2- {2- [4- (4-甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-嘧啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [ 4- (4- 二氟甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (6-異丙氧基吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (4-異丙基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1，4- 二甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-[6-{1-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)_吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (4- 二氟甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、 N-{6-[2-(4-異丁基哌嗪-1-羰基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-3-基} -4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- [6- (1-甲基-2- {4- [2- (4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基]-哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 4-甲氧基-N-甲基-N-[6- (1-甲基-2- {4-[4- (2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]苯磺酰胺、 N- (6- {2- [4- (4-甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基} -N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-乙基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (2- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-嘧啶-5-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{1-甲基-2-[4-(4-[I，2，3]噻二唑-4-基芐基)哌嗪_1_羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)_吡啶-3-基]-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-氰基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-[6-(l-甲基-2-{4-[4-(l，l，2，2-四氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(5-乙氧基吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-￠-{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 .3,4-二氯-N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)-哌嗪_1_羰基]_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺、 N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)_4，N- 二甲基苯磺酰胺、 N-(6-{2-[4-(2，2-二氟苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基-甲基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}_吡啶-3-基)_4，N- 二甲基苯磺酰胺、 N-{6-[2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-3-基}-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(2-{2-[4-(4-異丙氧基芐基) 哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}嘧啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-{6-[2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-3-基}-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-￠-{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-二氟甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基} -1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (2，2- 二氟苯并[I，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 .2-氯-N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-甲基-N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基} -1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、 N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6_{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-(6-{2-[4-(4-二氟甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[2-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)嘧啶-5-基]-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺、及 N-(6_{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺。
5.選自下述化合物組中的雜環(huán)化合物: .4，^二甲基4-[6-(2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]苯磺酰胺、 .3,4-二氯-N- (2- {2-[4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪_1_羰基]_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-嘧啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺、 N-[6-(2-{4-[(4-甲氧基芐基)甲基氨基]-哌啶-1-羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺草酸鹽、 .2-氯-N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(2-{4-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基]-哌嗪-1-羰基}_1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺甲磺酸鹽、 N- (2- {2- [4- (4-甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-嘧啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N- (6- {2- [4- (4- 二氟甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N- (6- {2- [4- (6-異丙氧基吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N- (6- {2- [4- (4-異丙基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1，4- 二甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-甲基-N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基} -1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N- (6- {2- [4- (4- 二氟甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-{6-[2-(4-異丁基哌嗪-1-羰基)-1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-3-基} -4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(1-甲基-2-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基]-哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 4-甲氧基-N-甲基-N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]苯磺酰胺鹽酸鹽、 N- (6- {2- [4- (4-甲氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-乙基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1_甲基-1H-吲哚-5-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺草酸鹽、 N- (2- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-嘧啶-5-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺鹽酸鹽、 N-(6_{1-甲基-2-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)哌嗪_1_羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(2-{4-[4-(2-氟-1-氟甲基乙氧基)_芐基]哌嗪-1-羰基}-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺鹽酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-氰基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N-甲基-N-[6-(l-甲基-2-{4-[4-(l，l，2，2-四氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)_吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N-(6-{2-[4-(5-乙氧基吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}_吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N-甲基-N-￠-{1-甲基-2-[4-(4- 丙氧基芐基)_哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 `3、4- 二氯-N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪_1_羰基]_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺、 N- (6- {2- [4- (4-異丙氧基芐基)-哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}-吡啶-3-基)_4，N- 二甲基苯磺酰胺、 N- (6- {2- [4- (2，2- 二氟苯并[I，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}_吡啶-3-基)_4，N- 二甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、 N-{6-[2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-3-基} -4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(2-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}嘧啶-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺鹽酸鹽、 N-{6-[2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-3-基} -N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺草酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-乙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來`酸鹽、` N-甲基-N-￠-{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺馬來酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-二氟甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-甲基-N-[6-(l-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺二氫溴酸鹽、 N- (6- {2- [4- (2，2- 二氟苯并[I，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基甲基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺草酸鹽、 2-氯-N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-甲基-N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪-1-羰基} -1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-N-甲基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(1-甲基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6_{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-異丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-(6-{2-[4-(4-二氟甲氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[6-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、 N-[2-(2-{4-[4-(2，2-二氟乙氧基)芐基]哌嗪_1_羰基}_1_甲基-1H-吲哚-6-基氧基)嘧啶-5-基]-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽、及 N-(6_{1-甲基-2-[4-(4-丙氧基芐基)哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧基}吡啶-3-基)-4-三氟甲基苯甲 酰胺氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(1)表示的雜環(huán)化合物或其鹽，本發(fā)明的雜環(huán)化合物或其鹽具有優(yōu)異的抑制膠原產(chǎn)生及/或治療腫瘤的作用。
文檔編號(hào)C07D403/12GK103224488SQ201310090089
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2008年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月30日
發(fā)明者住田卓美, 田房不二男, 關(guān)口和生, 兒玉健志, 安村貢一, 小島裕, 本山晶章, 宮島啟介, 吉田憲司, 菅慶三, 坂元誠, 高須英樹, 中川崇, 大井直人, 原田康男, 橋本典和, 松山弘典, 飯?zhí)镎? 藤田繁和, 福島多惠 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社