專利名稱：天然產(chǎn)物氯化γ-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物氯化Y-正纟顏氨酸(Y—Chloronorvaline)鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法。
背景技術(shù)：
氨基酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)并同生命活動(dòng)有關(guān)的物質(zhì)，與生物的生命活動(dòng)有著密切的關(guān)系。隨著越來越多的具有生物功能的活性多肽的發(fā)現(xiàn)，高科技生命學(xué)科突破性的發(fā)展，對(duì)于氨基酸，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)的氨基酸的需求越來越大，現(xiàn)有的氨基酸品種已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求。因此，開發(fā)出越來越多的氨基酸已成為一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域。Y -Chloronorvaline (AL-719)和 Y-hydroxynorvalinelactone (AL-719Y)是從灰孢鏈霉菌(Streptomyces griseosporeus)AL_719的培養(yǎng)基中分離出來的氨基酸{TheJournal of Antibiotics, 1980, 33，M必-7思萬)。其中，AL-719在合成培養(yǎng)基中顯示出抗菌活性，尤其是對(duì)綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa),而且該活性和L-亮氨酸顯示出的活性剛好相反，AL-719Y是AL-719在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后的產(chǎn)物。Wieland等通過光化學(xué)氯化Z-正繳氨酸的方式，合成得到AL-719及其非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，然而并沒有分離出AL-719 iliebigs Ann.Chem., 1973，560-565~)。Easton等也通過類似自由基反應(yīng)得到AL-719及其異構(gòu)體的混合物，但依然沒有分離出AL-719 {Journal of the American Chemical Society, 2009，131，11323-11325)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于:提供一種天然產(chǎn)物氯化Y -正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法。本發(fā)明目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種天然產(chǎn)物氯化Y -正纟顏氨酸鹽酸鹽(Y-Chloronorvaline (AL-719)的鹽酸鹽)的不對(duì)稱合成方法，從手性丁氧羰基(Boc)保護(hù)的Z-烯丙基甘氨酸出發(fā)，利用已知的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)，合成路線為:
權(quán)利要求
1.一種天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，從手性丁氧羰基保護(hù)的Z-烯丙基甘氨酸出發(fā)，利用已知的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)，合成路線為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:包括下述步驟: 步驟1:叔丁氧羰基保護(hù)的Z-烯丙基甘氨酸和N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，得到鹵內(nèi)酯化的產(chǎn)物I ; 步驟2:將步驟I得到的鹵內(nèi)酯化的產(chǎn)物I經(jīng)過三丁基錫氫和偶氮二異丁腈的自由基反應(yīng)脫溴得到內(nèi)酯化合物2 ； 步驟3:將步驟2得到的內(nèi)酯化合物2經(jīng)氫氧化鋰水解后，和叔丁基溴反應(yīng)，生成氨基酸的叔丁酯:(25)-叔丁氧羰基氨基-(4/P)-羥基戊酸叔丁酯； 步驟4:將步驟3得到的(25)-叔丁氧羰基氨基-(4/ )-羥基戊酸叔丁酯經(jīng)過三苯基膦和四氯化碳處理后，生成(25)-叔丁氧羰基氨基-(4 )-氯戊酸叔丁酯； 步驟5:將步驟4得到的(25)-叔丁氧羰基氨基-(4 )-氯戊酸叔丁酯經(jīng)過氯化氫的醋酸溶液處理后，脫掉氨基和羧基的保護(hù)基，得到最終產(chǎn)物氯化Y -正纈氨酸鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的步驟3中水解所用溶劑包括醇、酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、腈或水；所用的氫氧化鋰由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉代替。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的步驟4中四氯化碳由氯仿、二氯甲烷、鹵代芳烴、鹵代烷烴或四氫呋喃代替；所用的試劑三苯基膦由2-甲基三苯基膦、三正丁基膦或三環(huán)己基膦代替。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的步驟5中使用溶劑為乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、鹵代芳烴、鹵代烷烴、四氫呋喃；所用試劑為氯化氫的溶液，包括但不僅限于的醋酸溶液、二氧六環(huán)溶液、四氫呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、氯仿溶液、二氯甲烷溶液、乙醚溶液、醇溶液、水溶液三苯基膦、2-甲基三苯基膦、三正丁基膦、三環(huán)己基膦。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的鹵內(nèi)酯化的產(chǎn)物I為、2S，4S) -2-叔丁氧羰基氨基-4-溴甲基丁內(nèi)酯，合成方法是:向I L 二口燒瓶中加入(為必)-2-叔丁氧擬基氨基-4-溴甲基丁內(nèi)酯20.0 g/68mmol、干燥甲苯(400 mL和偶氮二異丁腈11.2 g/68.3 mmol后,置換氮?dú)?；用針管加入正丁基錫氫19.9 g/68.3 mmol ;加畢，升溫到80° C，反應(yīng)30分鐘后，加入水400 mL淬滅反應(yīng);萃取，取有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯400 mL萃取三次,有機(jī)相合并后,依次用水400 mL和飽和食鹽水400 mL洗滌有機(jī)相，有機(jī)相干燥，過濾，得產(chǎn)物{2S，公 ) _2_叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁內(nèi)酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，將所述的0 5；視)-2_叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁內(nèi)酯與四氫呋喃50 mL、水10mL和氫氧化鋰0.4 g/10 mmol,室溫?cái)嚢璺胖玫玫酵耆獾膡2S, 4R) ~2~叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁內(nèi)酯完全水解。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的水解的、2S，公 )-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁內(nèi)酯和叔丁基溴反應(yīng)，向100mL三口燒瓶中加入(之5；公 )-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁內(nèi)酯(1.8 g, 8.36 mmol),四氫呋喃(THF)50 mL，水10 mL和氫氧化鋰(0.4 g, 10 mmol，室溫?cái)嚢璺胖弥罫C-MS分析顯示內(nèi)酯水解完全，直接旋干，得到2.2 g發(fā)泡狀固體，將該固體溶解在氮氮二甲基甲酰胺100mL中，依次加入叔丁基溴28.2 g/0.28 mmol,碳酸鉀13.7 g/ 0.1 mol和四丁基溴化銨2.7g/ 8.3 mmol ;氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫到50° C，反應(yīng)過夜；次日，加入水500 mL,混合物用乙酸乙酯500 mL萃?。凰嘣儆靡宜嵋阴?00 mL萃取三次，合并有機(jī)相，再用水100 mL洗三次有機(jī)相；有機(jī)相干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析分離得產(chǎn)物(M)-叔丁氧羰基氨基-(4們-羥基戊酸叔丁酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的(25)-叔丁氧羰基氨基-(4/P)-羥基戊酸叔丁酯經(jīng)過三苯基膦和四氯化碳處理的反應(yīng)條件為:向250 mL三口燒瓶中加入(忽)-叔丁氧羰基氨基-(洛羥基戊酸叔丁酯5.0 g, 17.3 mmo l，用乙腈100 mL溶解后，加入CCl4 100 mL和三苯基膦6.8 g, 26mmol，室溫?cái)嚢柽^夜；次日，濃縮反應(yīng)液，除去大部分溶劑后，硅膠柱層析，得到(25)-叔丁氧羰基氨基-(45)-氯戊酸叔丁酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的天然產(chǎn)物氯化Y-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的步驟5中，向100 mL圓底燒瓶中加入所述的(25)-叔丁氧羰基氨基-(45)-氯戊酸叔丁酯1.9 g, 6.2 mmol，三氯甲烷10 mL和氯化氫的醋酸溶液10 mL，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾，得氯化Y -正纈氨酸鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物氯化γ-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法。一種天然產(chǎn)物氯化γ-正纈氨酸鹽酸鹽的不對(duì)稱合成方法，從手性丁氧羰基保護(hù)的L-烯丙基甘氨酸出發(fā)，利用已知的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)具有較高的非對(duì)映選擇性，建立了第二個(gè)手性中心。隨后將丁內(nèi)酯開環(huán)水解并保護(hù)羧基后，繼而完成羥基化合物轉(zhuǎn)化成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的氯代化合物，從而構(gòu)建了天然產(chǎn)物的主要骨架。隨后，在氯化氫的醋酸溶液中，一次性脫掉所有保護(hù)基并防止內(nèi)酯化，最終得到目標(biāo)化合物氯化γ-正纈氨酸鹽酸鹽。
文檔編號(hào)C07C229/20GK103145572SQ20131008926
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者陳兵, 朱峰 申請(qǐng)人:康化(上海)新藥研發(fā)有限公司