專利名稱：一種以藜蘆醚為原料制備鄰藜蘆醛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物中間體的制備，具體的說(shuō)是一種鄰藜蘆醛的制備方法，是以藜蘆醚為原料化學(xué)合成鄰藜蘆醛的制備方法。
背景技術(shù)：
鄰黎蘆醒(o-veratraldehyde),又名2,3-二甲氧基苯甲醒，CAS N0.86-51-1,其化學(xué)名稱為2, 3-Dimethoxybenzaldehyde,分子式為C9HltlO3,分子量為166.18。無(wú)色或白色針狀結(jié)晶，不溶于水，溶于乙醇，熔點(diǎn)為51-53°C。鄰藜蘆醛作為一種藥物化學(xué)合成原料，主要用于黃連素的合成，近年來(lái)，隨著下游產(chǎn)品技術(shù)的開發(fā)，用途越來(lái)越廣。目前，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)鄰藜蘆醛的工藝較少。產(chǎn)品主要來(lái)源于藜蘆醛生產(chǎn)的副產(chǎn)物，產(chǎn)率極低，且生產(chǎn)廠家并不注意鄰藜蘆醛的回收及銷售。隨著鄰藜蘆醛的用途日益增加，導(dǎo)致其供應(yīng)不能滿足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求，需要一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法解決當(dāng)前問題?，F(xiàn)在，有關(guān)鄰藜蘆醛制備工藝報(bào)道多數(shù)以鄰香蘭素為起始原料。其中最常用的方法是以鄰香蘭素為原料，以硫酸二甲酯作為甲基化試劑，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿類物質(zhì)的催化下，加熱回流反應(yīng)10小時(shí)以上，可取得80%以上的產(chǎn)率。由于硫酸二甲酯屬于劇毒化學(xué)品，使用過程中稍有不慎會(huì)對(duì)人體和環(huán)境造成巨大危害。同時(shí)，反應(yīng)中生成大量的硫酸，一方面大量消耗堿液增加反應(yīng)難度，另一方面嚴(yán)重腐蝕設(shè)備，增加了分離和提純的難度。針對(duì)以上問題潘書剛等報(bào)道了《鄰藜蘆醛的綠色合成方法》，同樣以鄰香蘭素為原料，不同之處是使用了新型環(huán)保原料碳酸二甲酯作為甲基化試劑，以碳酸鉀為催化劑，在150°C下反應(yīng)11小時(shí)，取得了很好的收率。此法雖然克服了傳統(tǒng)工藝上的試劑毒性較大、設(shè)備要求高、環(huán)境不友好、催化劑消耗、設(shè)備腐蝕、后處理程序復(fù)雜等諸多缺點(diǎn)，依舊存在反應(yīng)溫度較高，且對(duì)于反應(yīng)條件控制較為嚴(yán)苛等問題，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。由于鄰香蘭素本身作 為一種化學(xué)藥物合成重要中間體，其購(gòu)買成本相對(duì)較高，用作工業(yè)化生產(chǎn)原料時(shí)存在著成本高、不經(jīng)濟(jì)的問題，且現(xiàn)有的工藝也存在著一些諸如設(shè)備要求高、毒性大、環(huán)境污染、條件不溫和等不利于工業(yè)生產(chǎn)的因素，因此提供一種經(jīng)濟(jì)、條件溫和、收率高、質(zhì)量好、能耗低的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法成為目前主要的研究方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以藜蘆醚為起始原料的，提供一種條件溫和、操作方便、收率高、質(zhì)量好、能耗低、安全環(huán)保的適合工業(yè)化生產(chǎn)的鄰藜蘆醛的優(yōu)化制備方法。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:該鄰藜蘆醛的合成方法包括以下步驟:(I)以藜蘆醚為原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和鹽酸，加熱條件下，發(fā)生取代反應(yīng)，生成2，3- 二甲氧基芐基氯；(2)待上述反應(yīng)液冷卻，向反應(yīng)液中加水和有機(jī)溶劑萃取，靜置分層，取有機(jī)相。向有機(jī)相中加入烏洛托品和有機(jī)酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。所述步驟⑴中，藜蘆醚、路易斯酸、乙醛酸、鹽酸的摩爾比為1.0: 0.1-1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.0。最適宜摩爾比為 1.0: 0.4: 1.5: 1.5。所述步驟(I)中，可用路易斯酸為三氟甲磺酸鹽、三氟化硼、氟化鈮、氯化鎳、氯化鋁、氯化鐵。所述步驟⑴中，鹽酸的濃度為20% _37%，最適宜濃度為35%。所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為40-100°C，最適宜溫度為70°C。所述步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為3-10h，最適宜反應(yīng)時(shí)間為8h。所述步驟⑵中，2，3_ 二甲氧基芐基氯與水、有機(jī)溶劑的重量比約為1.0: 5-20: 5-20，最適宜重量比約為1.0: 10: 8。所述步驟(2)中，可用有機(jī)溶劑為石油醚、乙酸乙酯中的一種或兩種。所述步驟(2)中，2，3_ 二甲氧基芐基氯與烏洛托品、有機(jī)酸的摩爾比約為
1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.00所述步驟(2)中，可用有機(jī)酸為乙酸、丙酸中的一種或兩種。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:1、采用全新工藝路線，所用原料廉價(jià)易得，環(huán)保安全，降低環(huán)境毒性。2、工藝過程易于操作，條件溫和，能耗低。3、反應(yīng)收率好，總收率最高可達(dá)85 %，純度高達(dá)95 %以上。


附圖為鄰藜蘆醛的合成反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施案例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜蘆醚，開啟攪拌，加入催化劑三氟甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。收率85%，純度95.0% (GC)。實(shí)施例2:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜蘆醚，開啟攪拌，加入催化劑三氟甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。收率82%，純度65.5% (GC)。實(shí)施例3:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜蘆醚，開啟攪拌，加入催化劑三氟甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至50°C，反應(yīng)IOh。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。收率85%，純度94.8% (GC)。實(shí)施例4:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜蘆醚，開啟攪拌，加入催化劑三氟化硼5g，滴加20%鹽酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。收率84%，純度95.1 % (GC)。實(shí)施例5:在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜蘆醚，開啟攪拌，加入催化劑三氟甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入IOOml水和IOOml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加6ml乙酸，加入15g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醛晶體。收 率80%，純度78.7% (GC)。
權(quán)利要求
1.一種以藜蘆醚為原料制備鄰藜蘆醛的方法，其特征在于以藜蘆醚為原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和鹽酸，發(fā)生取代反應(yīng)，生成2，3- 二甲氧基芐基氯；待上述反應(yīng)液冷卻，向反應(yīng)液中加水和有機(jī)溶劑萃取，靜置分層，取有機(jī)相；向有機(jī)相中加入烏洛托品和有機(jī)酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻后，得到鄰藜蘆醒晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰藜蘆醛合成方法，其特征在于所述藜蘆醚、路易斯酸、乙醛酸、鹽酸的摩爾比為1.0: 0.1-1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.0 ;2，3-二甲氧基芐基氯與烏洛托品、有機(jī)酸的摩爾比約為1.0: 1.0-3.0: 1.0-3.0。
3.權(quán)利要求1、2所述路易斯酸為三氟甲磺酸鹽、三氟化硼、氟化鈮、氯化鎳、氯化鋁、氯化鐵。
4.權(quán)利要求1、2所述鹽酸的濃度為20%-37%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰藜蘆醛的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為40-100℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰藜蘆醛的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為3-10h。
7.權(quán)利要求1、2所述有機(jī)溶劑為石油醚、乙酸乙酯中的一種或兩種。
8.權(quán)利要求1、2所述有機(jī)酸為乙酸、丙酸中的一種或兩種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥化工中間體鄰藜蘆醛的制備方法。以藜蘆醚為原料，經(jīng)取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)，經(jīng)處理，獲得鄰藜蘆醛晶體。此工藝具備原料易得、經(jīng)濟(jì)適用、條件溫和、收率高、質(zhì)量好、能耗低等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C47/575GK103193608SQ20131012545
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 弓旻 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司