專利名稱：一種制備普卡必利中間體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備普卡必利中間體的新方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消化道功能性疾病是臨床上最常見的疾病之一，其中絕大多數(shù)病人存在消化道運(yùn)動(dòng)障礙。隨著運(yùn)動(dòng)功能檢測技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，使得臨床診斷這類疾病有了較可靠的手段。同時(shí)，調(diào)節(jié)消化道運(yùn)動(dòng)的藥物也在不斷的推陳出新，療效好、選擇性強(qiáng)、安全性高的藥物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，并逐漸代替副作用大、選擇性差的藥物。消化道運(yùn)動(dòng)障礙性疾病以運(yùn)動(dòng)減弱者居多，故促動(dòng)力劑的研究和開發(fā)工作使得針對便秘等下消化道運(yùn)動(dòng)減弱的促腸動(dòng)力劑得以迅速發(fā)展。普卡必利，化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4_哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利時(shí)Movetis NV公司研制的選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，2009年10月歐洲醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)其單琥珀酸鹽上市，臨床用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘，商品名Resolor。本品為第一個(gè)二氫苯并呋喃羧酸衍生物類新型促腸動(dòng)力劑，可高效選擇性刺激5-HT4a和5-HT4b受體，增加胃腸蠕動(dòng)，改善便秘癥狀。目前，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了普卡必利報(bào)道了2條合成普卡必利的路線:(1)以4-氨基-5-氯-2，3- 二氫-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺為起始原料，和1_溴_3_甲氧基丙燒反應(yīng)得到目標(biāo)廣物；(2)以4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸為起始原料，和1- (3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

路線I反應(yīng)較復(fù)雜，步驟較多，副產(chǎn)物多，收率低，成本較高；路線2反應(yīng)步驟較少，反應(yīng)條件易于控制，但是1- (3-甲氧基丙基)-4-哌唳胺不易得。傳統(tǒng)制備1- (3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的主要方法以4-哌啶銅鹽一水合物經(jīng)甲氧丙基化及氨基化反應(yīng)得到。羰基轉(zhuǎn)化為氨基是合成的關(guān)鍵，可用鹽酸羥胺使羰基成肟，再經(jīng)還原得氨基，此法需經(jīng)兩步反應(yīng)，操作繁瑣；目前公開的也有以Pd/c為催化劑、甲酸銨作氮源及氫源，直接將羰基還原為氨基，此法反應(yīng)較簡單，但是反應(yīng)條件較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上弊端，本發(fā)明公開了一種制備普卡必利中間體的新方法，該制備方法所需原料少而易得，在實(shí)際操作中反應(yīng)步驟少，能有效降低反應(yīng)時(shí)間，副反應(yīng)少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體來說，一種制備普卡必利中間體的新方法，主要步驟有:以4-哌啶酮為起始原料，在堿性條件下與1-溴-3-甲氧基丙烷反應(yīng)，反應(yīng)完成后，濾過，洗滌，干燥所得中間體化合物I ;將中間體化合物I溶解在甲酸中加入甲酸銨，回流，蒸除溶劑，加入飽和碳酸鈉調(diào)解pH后，用乙酸乙酯多次萃取，有機(jī)層過濾干燥，濃縮蒸餾后，得到油狀化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備普卡必利中間體的新方法，其特征在于普卡必利中間體1- (3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺是以4-哌啶酮、1-溴-3-甲氧基丙烷為起始原料，后與甲酸銨反應(yīng)制得。
2.如權(quán)利要求1所述制備普卡必利的新方法，其特征在于4-哌啶酮、1-溴-3-甲氧基丙烷制得1- (3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，干燥后，再將其溶解在甲酸中，冷卻到零度，然后加入甲酸銨，升溫到110°C，回流8小時(shí)，冷卻蒸除溶劑，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH到弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī) 層干燥，過濾，濃縮蒸餾后得到。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以4-哌啶酮、1-溴-3-甲氧基丙烷制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，干燥后，再將其溶解在甲酸中，冷卻到零度，然后加入甲酸銨，升溫到110℃，回流8小時(shí)，冷卻蒸除溶劑，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH到弱堿性，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層干燥，過濾，濃縮蒸餾后得到普卡必利中間體。
文檔編號C07D211/58GK103193699SQ201310135118
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月18日
發(fā)明者燕立波, 王麗, 沈兵, 程思 申請人:安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司, 江蘇開元醫(yī)藥化工有限公司