恩諾沙星—糖精復(fù)合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩諾沙星—糖精復(fù)合物及其制備方法，屬于獸藥領(lǐng)域。其主要有下述重量份的原料制備而成：恩諾沙星35～65，糖精鈉35～65，首先將糖精鈉溶于水中，加入鹽酸，使糖精結(jié)晶，得到純化糖精；然后將恩諾沙星溶于乙醇溶液中，加入純化的糖精，水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。制得的恩諾沙星-糖精復(fù)合物不僅有效去除了恩諾沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩諾沙星的生物利用度提高，進(jìn)而提高了其療效。其生產(chǎn)方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，省時、產(chǎn)率高并適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】恩諾沙星一糖精復(fù)合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氟喹諾酮類抗菌藥，具體涉及一種恩諾沙星一糖精復(fù)合物及其制備方法，屬于獸藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]由于恩諾沙星味苦，口服用于動物治療疾病時，導(dǎo)致其采食量低，藥量達(dá)不到治療要求，而且，因其極難溶于水，在胃腸道中吸收差，造成恩諾沙星的生物利用度低，療效差。為提高恩諾沙星的療效，國內(nèi)外常通過制劑手段，將其制成不同劑型如混懸劑、納米粒、微球等，也有加入加甜味劑、香精、苦味遮蓋劑來掩蓋藥物苦味，但其治療效果仍不盡人意。
[0003]阿根廷專利局公開了一種制備糖精復(fù)合物的方法(Manzo, R.H.，Olivera,Μ.Ε., Roma'nuk, C.B., Universidad Nacional de Cordoba, 2009.Procedimientopara Obtencion de Sacarinatos de Antimicrobianos Fluoroquinolonicos y 1sSacarinatos Obtenidos.Cordoba, Argentina.Solicitud de patente P—060105581，18/12/06.Publicada 11/02/09， Boletin N 516， p.4.1SSN 0325-6545.1nstitutoNacional de la Propiedad Industrial )，該方法雖然制備工藝簡單，但耗時，需要3天，而且得到的復(fù)合物為多晶型，產(chǎn)率低。
[0004]目前未見將恩諾沙星與糖精復(fù)合制備成恩諾沙星一糖精復(fù)合物的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一種動物食量高、口感好、生物利用度高的恩諾沙星一糖精復(fù)合物。
[0006]本發(fā)明恩諾沙星一糖精復(fù)合物由下述重量份的原料制成:
恩諾沙星35~65，
糖精鈉35~65，
(1)加熱，將糖精鈉溶于水中，加入酸化劑，調(diào)節(jié)PH至5-6，降溫至使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；
(2)將恩諾沙星溶于增溶劑溶液中，加入純化的糖精，水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)，干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。
[0007]所述步驟(2)中所采用的干燥方法為45°C~55°C加熱干燥或冷凍干燥或噴霧干燥或減壓干燥中的一種。
[0008]本發(fā)明所述酸化劑為鹽酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸櫞酸中的一種；所述增溶劑為甲醇或乙醇或乙腈中的一種。
[0009]本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物可以與藥用輔料或載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型。
[0010]本發(fā)明創(chuàng)新點及優(yōu)點在于:通過將恩諾沙星與糖精反應(yīng)，生成一種新的恩諾沙星一糖精復(fù)合物，不僅有效去除了恩諾沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩諾沙星的生物利用度提聞，進(jìn)而提聞了其療效。其生廣方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，省時、廣率聞并適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1為糖精紅外光譜圖；
圖2為恩諾沙星紅外光譜圖；
圖3為本發(fā)明實施例4制得恩諾沙星-糖精復(fù)合物紅外光譜圖；
圖4為采用差示掃描熱量法得到的糖精差示掃描熱量圖；
圖5為采用差示掃描熱量法得到的恩諾沙星差示掃描熱量圖；
圖6為采用差示掃描熱量法得到的本發(fā)明實施例4制得的恩諾沙星-糖精復(fù)合物差示掃描熱量圖；
圖7為糖精X射線衍射圖；
圖8為恩諾沙星X射線衍射圖；
圖9為本發(fā)明實施例4制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物X射線衍射圖；
圖10為餐食量試驗效果圖，圖中a本發(fā)明實施例4制得的恩諾沙星-糖精復(fù)合物；b.恩諾沙星。
【具體實施方式】
[0012]以下通過實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下列實施例包含的內(nèi)容。
[0013]實施例1
將65份糖精鈉溶于60°C水中，加入適量甲磺酸，調(diào)節(jié)pH至5.0,降低溫度至20°C使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；(2) 35份恩諾沙星溶于質(zhì)量百分比30%乙醇溶液中，加入純化的糖精，35°C水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)24h，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。
[0014]實施例2
將55份糖精鈉溶于55°C水中，加入適量乳酸，調(diào)節(jié)pH至6.0,降低溫度至20°C使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；(2) 45份恩諾沙星溶于質(zhì)量百分比70%甲醇溶液中，加入純化的糖精，35°C水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)24h，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。
[0015]實施例3
將45份糖精鈉溶于60°C水中，加入適量枸櫞酸，調(diào)節(jié)pH至5.0,降低溫度至20°C使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；(2) 55份恩諾沙星溶于質(zhì)量百分比30%乙腈溶液中，加入純化的糖精，40°C水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)24h，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。
[0016]實施例4
將50份糖精鈉溶于60°C水中，加入適量鹽酸，調(diào)節(jié)pH至5.0,降低溫度至20°C使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；(2) 50份恩諾沙星溶于質(zhì)量百分比50%乙醇溶液中，加入純化的糖精，40°C水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)24h，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。
[0017]實施例5
將35份糖精鈉溶于60°C水中，加入適量醋酸，調(diào)節(jié)pH至6.0,降低溫度至20°C使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精；(2) 65份恩諾沙星溶于質(zhì)量百分比50%乙醇溶液中，加入純化的糖精，35°C水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)24h，噴霧干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物。[0018]以實例4得到的恩諾沙星一糖精復(fù)合物為例，對其做質(zhì)量檢測和應(yīng)用試驗: 1.本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物的紅外光譜試驗
紅外光譜圖見附圖1-3，由圖可知，3300 οπι-1-3600 cm_l的峰(羧基上的O—H的伸縮振動[7])變強(qiáng)、譜帶變窄，恩諾沙星在1630cm-l處的峰(4-吡啶酮的羰基伸縮振動[8])明顯減弱，糖精中的vas(S02)在1336cm-l處特征峰消失，說明糖精和恩諾沙星發(fā)生了反應(yīng),使特征結(jié)構(gòu)消失，對應(yīng)圖譜發(fā)生改變。
[0019]2.本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物的差示掃描量熱分析
差示掃描量熱分析見圖4-6，由圖可知，恩諾沙星的熔點為226.59°C，糖精的熔點為229.77°C，恩諾沙星-糖精復(fù)合物的熔點為221.00°C。明顯可以看出生成物的熔點發(fā)生了變化，與糖精和恩諾沙星不同，但是同時熔點降低了，這也進(jìn)一步證明了反應(yīng)的發(fā)生。
[0020]3.本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物的X-射線衍射鑒定試驗
X-射線衍射鑒定試驗結(jié)果見圖7-9，由圖可以看出糖精在2-Theta° (衍射角)=19.090，d (晶面間距)=4.64532 ; 2_Theta° =25.072，d=3.54894處有比較強(qiáng)的峰，而在其他兩種物質(zhì)中都比較弱。恩諾沙星-糖精復(fù)合物在2-Theta° =4.379，d=20.16393處峰很強(qiáng)，而其他兩種物質(zhì)中都沒有，這表明可能有新的結(jié)構(gòu)生成。恩諾沙星在2-Theta° =9.767，d=9.04849處峰比較強(qiáng)，其他兩者都比較弱；2-Theta。=7.214，d=12.24347處峰相對也比較強(qiáng)，而其他兩者沒有?？梢钥闯鲇幸环N不同于恩諾沙星和糖精的新物質(zhì)的生成，證明了反應(yīng)的發(fā)生。
[0021]4.本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物的溶解度
恩諾沙星在水中(25°C，pH 6.80)的溶解度為196.23mg/L，本發(fā)明恩諾沙星-糖精復(fù)合物在水中(25°C，pH 6.80)溶解度為2623.78mg/L，提高了 13.37倍。
[0022]5.本發(fā)明制得的恩諾沙星一糖精復(fù)合物的抑菌試驗
表1、2中顯示的是抑菌圈的大小，從表1、2中可以看出在每個濃度下本發(fā)明實施例4制得的復(fù)合物的抑菌作用都強(qiáng)于恩諾沙星本身，表明所制備的復(fù)合物不僅沒有降低恩諾沙星的抑菌作用，反而在一定程度上有了提高。
[0023]表1大腸桿菌抑菌結(jié)果(mmr 土 SD)
【權(quán)利要求】
1.恩諾沙星一糖精復(fù)合物，其特征在于，由下述重量份的原料通過如下方法制備而成: 恩諾沙星35~65， 糖精鈉35~65， (1)加熱，將糖精鈉溶于水中，加入酸化劑，調(diào)節(jié)PH至5-6，降溫使糖精結(jié)晶，過濾得到純化糖精； (2)將恩諾沙星溶于增溶劑溶液中，加入純化的糖精，水浴超聲，恩諾沙星與糖精反應(yīng)，干燥得到恩諾沙星-糖精復(fù)合物； 所述的酸化劑為鹽酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸櫞酸中的一種 ；所述的增溶劑為甲醇或乙醇或乙腈或丙酮中的一種。
2.一種如權(quán)利要求1所述的恩諾沙星一糖精復(fù)合物，其特征在于:將恩諾沙星一糖精復(fù)合物與藥用輔料或載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型。
【文檔編號】C07D215/56GK103524448SQ201310489558
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】袁之潤, 趙永星, 趙留濤, 王獻(xiàn)文, 劉德政, 苑瑞瑞 申請人:河南碧云天動物藥業(yè)有限公司