一種格隆溴銨的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種格隆溴銨的制備方法，該方法包括以下步驟：1）先采用過量的CDI縮合劑對溶解有a-環(huán)戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液進(jìn)行預(yù)處理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后采用純化水終止反應(yīng)，得到中間體；2）采用有機(jī)溶劑對中間體進(jìn)行萃取，再用純化水洗滌；3）將經(jīng)步驟2）之后的中間體與溴甲烷在極性溶劑中進(jìn)行季銨化反應(yīng)，抽濾后得到格隆溴銨粗產(chǎn)品；4）將格隆溴銨粗產(chǎn)品加入至有機(jī)溶液中進(jìn)行重結(jié)晶，得到格隆溴銨成品。本發(fā)明方法具有生產(chǎn)操作簡便、生產(chǎn)成本低廉、生產(chǎn)效率高、產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良、污染小和安全性高等特點，所得產(chǎn)品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，滿足臨床應(yīng)用需求。
【專利說明】一種格隆溴銨的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種改良的格隆溴銨的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)是一種季銨類抗毒蕈堿型膽堿藥物，由美國SH10N0GI INC公司研究開發(fā)，并于1982年在美國上市。該藥物自上市以來先后被制成片劑、注射劑等劑型，適用于十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃炎分泌過多以及麻醉手術(shù)腺體分泌管理的臨床治療。同時，臨床研究表明，格隆溴銨是比常用抗膽堿藥物阿托品安全性更高，抑制腺體分泌作用更強(qiáng)的抗膽堿藥物。
[0003]近年來，隨著國內(nèi)醫(yī)藥事業(yè)的持續(xù)發(fā)展，臨床醫(yī)生對于格隆溴銨的臨床優(yōu)勢愈發(fā)關(guān)注，國內(nèi)對于格隆溴銨的臨床需求也日益凸顯，因此，具有易操作、污染小、產(chǎn)率高且藥性安全等特點的格隆溴銨的制備方法已成為人們的研究對象，且該種方法的研究有利于促進(jìn)格隆溴銨的工業(yè)化生產(chǎn)，能滿足市場及人們的需求。
[0004]現(xiàn)格隆溴銨的制備方法主要有以下幾種:
一、美國專利US 2956062或US 2009005577中公布的格隆溴銨的制備方法，該方法的具體合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種格隆溴銨的制備方法，該方法包括以下步驟: 1)先采用過量的CDI縮合劑對溶解有a-環(huán)戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液進(jìn)行預(yù)處理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后采用純化水終止反應(yīng)，得到中間體； 2)采用有機(jī)溶劑對中間體進(jìn)行萃取，再用純化水洗滌； 3)將經(jīng)步驟2)之后的的中間體與溴甲烷在極性溶劑中進(jìn)行季銨化反應(yīng)，抽濾后得到格隆漠按粗廣品； 4)將格隆溴銨粗產(chǎn)品加入有機(jī)溶液中進(jìn)行重結(jié)晶，得到格隆溴銨成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:經(jīng)步驟4)所得的格隆溴銨成品為富集(3R，2S)和(3S，2R)的外消旋體格隆溴銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述的中間體為a-環(huán)戊基-α -苯基-α -羥基乙酸_Ν_甲基-吡咯烷酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述預(yù)處理的溫度為18~40°C，時間為0.5~2.0h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟I)中所述酯交換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為18~150°C，反應(yīng)時間為l~72h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟2)中所述季銨化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-2(T(TC， 反應(yīng)時間為l~5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟2)中所述的有機(jī)溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、異丙醇、正丙醇和丁酮中的任一種或幾種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述的極性溶劑為丙醇或酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項所述的格隆溴銨的制備方法，其特征在于:步驟4)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、丙醇和酮中的任一種或幾種的組合。
【文檔編號】C07D207/12GK103819384SQ201310643664
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】李慶, 岳峰, 黃健鵬 申請人:廣東嘉博制藥有限公司