專利名稱：：環(huán)索奈德膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥剌激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(1)|32_受體激動劑(2)黃嘌呤類藥物(3)抗膽堿藥(4)糖皮質(zhì)類固醇(5)抗過敏藥粉霧劑(powderinhalation,PI)是指一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。根據(jù)給藥部位的不同，可分為經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用(肺吸入)粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點l.患者主動吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道剌激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無剌激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。環(huán)索奈德中國專利CN200510015271.5公開了一種環(huán)索奈德粉霧劑，由主藥、載體的粉末組成，粉末的平均粒徑為0.110iim。制得的粉霧劑主藥的肺部沉積率大于15%。在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)，按照該發(fā)明公開的技術(shù)方案所制的粉霧劑環(huán)索奈德的肺部沉積率僅為15%17%，并且，由于其粉末的粒徑過小，經(jīng)過一定時間的儲存后，極易因靜電產(chǎn)生顆粒聚集而影響治療效果。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點，提高環(huán)索奈德粉霧劑中環(huán)索奈德的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩(wěn)定性，便于工業(yè)化，本發(fā)明提供一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑，由環(huán)索奈德和載體的微粉組成，其特征是，所述環(huán)索奈德微粉的粒徑為0.510iim，所述的載體微粉的粒徑為2045iim.。3優(yōu)選所述環(huán)索奈德微粉的優(yōu)選粒徑為18m，特別優(yōu)選粒徑為25m，優(yōu)選所述的載體微粉的粒徑為2535m。本發(fā)明所述的平均粒徑為質(zhì)量平均粒徑(massmeandiameter)。所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為a-乳糖一水合物，P-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)，如"藥劑學(xué)"(崔福德等，2006-11-1，人民衛(wèi)生出版社)所公開。所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。環(huán)索奈德泊洛沙姆重量比為1:0.015。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0.01%1%。所述的環(huán)索奈德與載體的重量比為i:101000;優(yōu)選i:io200。所述環(huán)索奈德的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優(yōu)選采用噴霧干燥法。本發(fā)明提供的粉霧劑可以采用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有540mg上述的粉霧劑。優(yōu)選含有1030mg上述粉霧劑。本發(fā)明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進(jìn)行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。本發(fā)明所述的粉霧劑的制備方法是將環(huán)索奈德微粉化成0.5lOym的微粉，再將載體與附加劑微粉化成2045iim的微粉，將上述兩種微粉過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。本發(fā)明提供的粉霧劑，由于優(yōu)選了載體的粒徑范圍，使得微粉化的環(huán)索奈德在吸入時能夠達(dá)到更好的肺部沉積率，同時克服了現(xiàn)有技術(shù)中由于載體的粒徑過小引起的粉霧劑儲存穩(wěn)定性差，微粉易產(chǎn)生靜電聚集的問題，更加利于長期和濕度較高環(huán)境下的儲存。同時由于不同的環(huán)索奈德微粉具有不同的物理性質(zhì)與表面性質(zhì)。對于粉霧劑來說，其特點在于環(huán)索奈德在肺部直接吸收起效，避免了肝臟的首過代謝作用，降低環(huán)索奈德的副作用，提高了療效。粉霧劑的肺部沉積率決定了環(huán)索奈德的生物利用度，也直接決定了其療效，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的粉霧劑具有更高的肺部沉積率，從而能夠提高療效或者將降低環(huán)索奈德的用量從而降低潛在的副作用，此外，由于將載體粉碎至平均粒徑2045iim與現(xiàn)有技術(shù)中粉碎至平均粒徑O.1lOym相比，更容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，也更加節(jié)省能源與物料。具體實施例方式本發(fā)明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將環(huán)索奈德和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將環(huán)索奈德或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMinispray，190型，德國或QW-500,錫山市林洲干燥機廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。分裝采用4號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名Vc即s)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。實施例1-1將環(huán)索奈德0.2g，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到2iim，乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒徑20iim，混合后，過200目篩3次混勻后分裝在3號膠囊中。實施例1-2按照實施例1-1的配方，將環(huán)索奈德用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到1Pm，將載體改變?yōu)槠骄?5iim八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實施例1-1的工藝制備粉霧劑。實施例2-1將環(huán)索奈德0.lg，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到4iim，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒徑30iim，混勻，用200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。工藝條件為進(jìn)口溫度為105t:，出口溫度為68t:，氣流量90X，噴嘴出口內(nèi)徑為0.lcm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實施例2-2按照實施例2-1的配方，將環(huán)索奈德用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到3iim，將載體改變?yōu)槠骄?5iim的八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實施例2-1的工藝制備粉霧劑。實施例3將環(huán)索奈德0.lg，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到5iim，乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40iim，混合，過200目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。工藝條件為進(jìn)口溫度為105t:，出口溫度為68t:，氣流量90X，噴嘴出口內(nèi)徑為0.lcm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實施例4取環(huán)索奈德0.05g，溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到7iim，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒徑45iim，過150目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。實施例5取環(huán)索奈德0.2g，溶于乙醇、過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到5Pm，甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒徑45iim，過150目篩3次混勻后分裝到3號膠囊內(nèi)。實施例6取0.lg泊洛沙姆，按照實施例1-1的配方，將泊洛沙姆全溶至環(huán)索奈德乙醇溶液中，按照實施例2的工藝制備粉霧劑。實施例7取0.2g泊洛沙姆，按照實施例2-1的配方，將泊洛沙姆全溶至環(huán)索奈德乙醇溶液中，按照實施例3的工藝制備粉霧劑。實施例8取0.05g泊洛沙姆，按照實施例3的配方，將泊洛沙姆全溶至環(huán)索奈德乙醇溶液中，按照實施例4的工藝制備制備粉霧劑。實施例9取0.25g泊洛沙姆，按照實施例4的配方，將泊洛沙姆全溶至環(huán)索奈德乙醇溶液中，按照實施例5的工藝制備粉霧劑。實施例10霧粒分布(肺部沉積率)的測定分別取實施例19制得的粉霧劑膠囊，各20粒，按照中國藥典2005版附錄XH中所公開的方法測定粉霧劑的肺部沉積率，每組實驗結(jié)果取平均值。有效成分的含量測得采用液相色譜法，色譜條件如下a色譜柱選用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；b以甲醇水=7:3(體積比)混合溶液為流動相；c檢測波長為243nm;d流速=lml/min。結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例12排空率測定按照中國藥典2005版附錄IL中公開的方法測定實施例19制得的粉霧劑膠囊的排空率，結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例13粉霧劑膠囊穩(wěn)定性測試實驗藥品對照組采用按照中國專利CN200510015271.5說明書實施例4中公開的技術(shù)方案制得的粉霧劑膠囊，所用膠囊與本發(fā)明實施例所采用相同。所得粉霧劑膠囊每粒含有環(huán)索奈德100iig，乳糖10mg。實驗組采用本發(fā)明實施例所制得的粉霧劑膠囊分組情況見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗方法分別取對照組和實驗組膠囊各20粒，首先各組隨機取10粒測肺部沉積率，各組剩余10粒于40°C士5t:，相對濕度75%±5%的條件下避光儲存15日，測肺部沉積率。并將儲存前后肺部沉積率數(shù)據(jù)用spss進(jìn)行t檢驗。實驗結(jié)果見下表(X士s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從實驗可以看出，對照組儲存前后肺部沉積率有顯著下降(P<0.05)，而實驗組儲存前后肺部沉積率無顯著下降。權(quán)利要求一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑，由環(huán)索奈德和載體的粉末組成，其特征是，所述環(huán)索奈德微粉的粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的粒徑為20～45μm.。2.如權(quán)利要求1所述的粉霧劑，其特征是所述載體微粉的粒徑優(yōu)選為2535m。3.如權(quán)利要求1或2所述的粉霧劑，其特征是所述載體為糖類和氨基酸中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求1至3中任一所述的粉霧劑，其特征是所述載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求4所述的粉霧劑，其特征是所述的載體優(yōu)選乳糖。6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的粉霧劑，其特征是在所述的載體微粉中加入附加劑，附加劑含有表面活性劑、潤滑齊U、抗靜電劑中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求6所述的粉霧劑，其特征是所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆，環(huán)索奈德泊洛沙姆重量比為1:0.015。8.如權(quán)利要求1至7中任一所述的粉霧劑，其特征是所述環(huán)索奈德與載體的重量比為i:ioiooo。9.如權(quán)利要求8所述的粉霧劑，其特征是所述的環(huán)索奈德與載體的重量比優(yōu)選為i:io200。10.如權(quán)利要求1至9所述的粉霧劑，其特征是所述的粉霧劑優(yōu)選采用膠囊劑的方式分裝，每個膠囊含有540mg粉霧劑。全文摘要環(huán)索奈德膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，能夠提高粉霧劑中環(huán)索奈德的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩(wěn)定性，由活性成分和載體的微粉組成，其特征是，所述活性成分微粉的平均粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的平均粒徑為20～45μm。文檔編號A61K9/72GK101766586SQ200810154729公開日2010年7月7日申請日期2008年12月31日優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日發(fā)明者張其婉,李靜申請人:天津金耀集團有限公司