2′-氟-2′-(氟甲基)-2′-脫氧核苷類(lèi)化合物及其磷酸酯潛藥的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明披露了式I所示的2'-氟-2'-(氟甲基)-2'-脫氧核苷類(lèi)化合物及其磷酸酯潛藥，它們的制備方法及其用于治療丙肝病毒感染的用途和方法。I
【專(zhuān)利說(shuō)明】2;-氟-2'-(氟甲基)-2'-脫氧核苷類(lèi)化合物及其磷酸酯潛藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脫氧核苷及其磷酸酯潛藥，它們的制備方法和用于治療丙肝病毒感染的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]丙肝病毒感染已成為世界性的健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，全球約有倆億人攜帶丙肝病毒。其中百分之十到二十的感染者最終會(huì)轉(zhuǎn)變成肝硬化或肝癌。長(zhǎng)期以來(lái)，干擾素和Ribavirin合并用藥是治療丙肝病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)療法。可是，除了其有較嚴(yán)重的副作用外，其治愈率僅有百分之五十左右。Vertex的Incivek和Merck的Vitrelis在2011年批準(zhǔn)上市。這倆種新藥仍需要與干擾素和Ribavirin合用才能獲得較好的療效。所以其毒副作用仍和標(biāo)準(zhǔn)療法相似。后來(lái)有許多專(zhuān)利披露了具有抑制丙肝病毒作用的化合物，它們包括 W02006/046039, W02006/046030, W02006/029912, W02003/007945, W02003/010140 等等。核苷化合物及其磷酸酯潛藥對(duì)抑制丙肝病毒具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈儗?duì)各種類(lèi)型的丙肝病毒都有效，并且較少產(chǎn)生耐藥性。Sofia的綜述對(duì)抗丙肝病毒的核苷及其潛藥作了介紹(Antivir.Chem.Chemother.2011, 22, 23-49)?？墒堑侥壳盀橹?，僅 Sofosbuvir 達(dá)到了新藥報(bào)批的階段。因此，仍有發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)核苷抗丙肝藥的巨大需求。Merck專(zhuān)利申請(qǐng)(W002/057425，W02004/000858)披露了 2'-(氟甲基)核苷作為抗丙肝藥物。但是其專(zhuān)利發(fā)明沒(méi)有涉及2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脫氧核苷，所披露的技術(shù)也不能教會(huì)技術(shù)人員制備2'-氟-2'-(氟甲基)-2'-脫氧核苷。因此，本發(fā)明第一次披露2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脫氧核苷及其磷酸酯潛藥，其制備方法，以及他們顯著的抑制丙肝病毒的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]一方面，本發(fā)明提供新穎的2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脫氧核苷及其磷酸酯潛藥。另一方面本發(fā)明提供2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脫氧核苷及其磷酸酯潛藥的制備方法。另一方面本發(fā)明提供制備2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脫氧核苷有用的中間體。另一方面本發(fā)明提供2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脫氧核苷及其磷酸酯潛藥用于治療丙肝病毒感染藥物的用途和方法。
[0004] 在具體的實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式I的W -氟-2' _(氟甲基)-2,-脫氧
核苷:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物及其磷酸酯潛藥:
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其磷酸酯潛藥，其中堿基B選自腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶和其衍生物。
3.權(quán)利要求1所述的化合物及其磷酸酯潛藥，選自如下化合物及其磷酸酯:
4.權(quán)利要求1所述的化合物及其磷酸酯潛藥，選自式II的單磷酸酯潛藥:
5.權(quán)利要求4所述的化合物及其磷酸酯潛藥，式II的單磷酸酯潛藥選自如下化合物:
6.權(quán)利要求4所述的化合物及其磷酸酯潛藥，式II的單磷酸酯潛藥選自如下化合物式III的單磷酸酯潛藥:
7.權(quán)利要求6所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物式III選自如下化合物:
8.權(quán)利要求6所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物III是選自化合物式IV的單磷酸酯潛藥:

9.權(quán)利要求8所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物式IV選自如下化合物:
10.權(quán)利要求1所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物式I選自式V的環(huán)磷酸酯潛藥:
11.權(quán)利要求1所述的化合物及其磷酸酯潛藥，選自式VI的環(huán)磷酸酯胺潛藥:


12.權(quán)利要求11所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物式VI選自式VII環(huán)磷酸酯胺潛藥:
13.權(quán)利要求12所述的化合物及其磷酸酯潛藥，化合物式VII可選自如下環(huán)磷酸酯胺潛藥:

14.一種權(quán)利要求1-13所述的任一化合物單獨(dú)、或兩者以上結(jié)合、或與其它化合物合并，再和醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑組成的組合物。
15.一種權(quán)利要求1-13所述的任一化合物單獨(dú)或與其它藥物合并或權(quán)利要求14所述的組合物在治療丙肝病毒感染中的應(yīng)用。
16.制備權(quán)利要求1所述式I化合物的方法，包括下列中間體的氟化:a:將中間體VIII氟化成化合物IX:
17.如式VIII或式X所述的中間體:
【文檔編號(hào)】C07H19/173GK103980332SQ201310665447
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2013年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月9日
【發(fā)明者】?？?biāo), 黃強(qiáng) 申請(qǐng)人:南京邁勒克生物技術(shù)研究中心