作為不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化劑的金雞納生物堿雙季鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的金雞納生物堿雙季鹽，以及金雞納生物堿雙季鹽在不對(duì)稱的相轉(zhuǎn)移催化中的用途?，F(xiàn)在的發(fā)明涉及新的金雞納生物堿雙季鹽，以及金雞納生物堿雙季鹽在不對(duì)稱的相轉(zhuǎn)移催化中的用途。在某些基質(zhì)上和在特定反應(yīng)條件下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在不對(duì)稱轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中使用金雞納生物堿雙季協(xié)，令人驚奇地提供更具有活性和有效的方法（和單季鹽相比）。
【專利說(shuō)明】作為不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化劑的金雞納生物堿雙季鹽
[0001] 發(fā)明背景 金雞納生物堿鹽是已知的相轉(zhuǎn)移催化劑，用于碳-碳、碳-雜原子或碳-鹵素 鍵的不對(duì)稱形成。參見(jiàn) Takashi Ooi and Keiji Maruoka, JoVaflces i/? Asymmetric Phase-Transfer Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266 ("Maruoka")。Maruoka評(píng)述了使用相轉(zhuǎn)移催化的各種反應(yīng)，包括對(duì)映體選擇性燒 基化、邁克爾加成、醒醇和相關(guān)的反應(yīng)以及Darzens反應(yīng)。Maruoka在4223頁(yè)討論了這種相 轉(zhuǎn)移催化工藝的優(yōu)點(diǎn)，包括："簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)過(guò)程、溫和的反應(yīng)條件、廉價(jià)和環(huán)境良性的試劑和 溶劑以及進(jìn)行大規(guī)模制備的可能性"。由此，不對(duì)稱的相轉(zhuǎn)移催化仍然是有機(jī)化學(xué)研究的重 要領(lǐng)域。
[0002] 本發(fā)明涉及新的金雞納生物堿雙季鹽，以及金雞納生物堿雙季鹽在不對(duì)稱的相轉(zhuǎn) 移催化中的用途。在某些基質(zhì)上和在特定反應(yīng)條件下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化 中使用金雞納生物堿雙季鹽，與單季鹽催化劑相比較，意外地提供了更具活性和有效的工 藝，提供了高效率比和高對(duì)映體過(guò)量的不對(duì)稱產(chǎn)物。
[0003] 本發(fā)明概述 本發(fā)明涉及新的金雞納生物堿雙季鹽，以及金雞納生物堿雙季鹽在不對(duì)稱的相轉(zhuǎn)移催 化中的用途。
[0004] 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明 本發(fā)明包括具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)的金雞納生物堿雙季鹽： 其中：
【權(quán)利要求】
1. 具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)的金雞納生物堿雙季鹽：
其中： R1選自乙基和乙烯基， R2選自氫和甲氧基， R3和R4獨(dú)立地選自（^6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-Ch烷 基-芳基和-Ci_4烷基-雜芳基，其中Cm烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳 基以及-Ch烷基-芳基和_(V 4烷基-雜芳基的芳基和雜芳基部分任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立 地選自R6的取代基取代， 妒選自氫、以0)1?、(：(0)(?、0)殿1?'和(：1_6烷基， 礦選自（：1_4烷基、(：1_4鹵代烷基、芳基、(： 1_4烷氧基、羥基、0隊(duì)0)21?、0^1^'、51?、5021?、50 31?、 PR2、PO (OR) 2、PO (OR) (NRR，）、PO (NRR，）2、P (OR) 2、P (OR) (NRR，）、P (NRR，）2、S i RR' R' '、B (OR) 2、 C(0)R、NRR'、N02 和鹵素， 每個(gè)R、R'和R''獨(dú)立地選自H、（V6烷基、羥基、Cu烷氧基、芳基、雜芳基、-CH2-芳 基、-CH2-雜芳基，和 每個(gè)X和Y獨(dú)立地是陰離子，選自鹵素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氫根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氫根和高氯酸根， 其在基質(zhì)上，在含有水相和有機(jī)相的雙相介質(zhì)或膠束介質(zhì)中，在立體選擇性形成 碳-碳、碳-雜原子或碳-鹵素鍵中用作相轉(zhuǎn)移催化劑。
2. 按照權(quán)利要求1的金雞納生物堿雙季鹽，其在下列不對(duì)稱反應(yīng)中用作相轉(zhuǎn)移催化 劑： (1) 與親電烷基化劑的烷基化反應(yīng)， (2) 與缺電子烯經(jīng)的邁克爾加成反應(yīng)， (3) 與醛的醛醇縮合反應(yīng)， (4) 與α-亞氨酸酯的Mannich反應(yīng)， (5) 與醒的Darzens反應(yīng)， (6) 廂Neber重排為α -氨基酮， (7) 缺電子烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)， (8) 缺電子烯烴的氮雜環(huán)丙烷化， (9) 缺電子烯烴的二羥基化， (10) 羰基基質(zhì)的氟化，和 (11) β-酮亞砜的亞磺酰化。
3. 立體選擇性制備式Α化合物的方法
其中： Q形成稠合的5或6元芳香碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)任選被1至4個(gè)Re基團(tuán)取代， 每個(gè)RA和每個(gè)RB獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基或有機(jī)取代基團(tuán)，一個(gè)RA和一個(gè)R B可以 連接形成任選被1至4個(gè)Re基團(tuán)取代的單、二或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)， Re是氫、鹵素、羥基、氨基或有機(jī)取代基團(tuán)，PG是氮保護(hù)基， *代表不對(duì)稱中心， 該方法包括：式B的化合物 與式C的化合物
其中W是具有離去能力的官能團(tuán)，在與水不溶混的有機(jī)相中、在處于水相中的金雞納 生物堿雙季鹽和堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成含有水相和與水不溶混的有機(jī)相的雙相介質(zhì)， 其中，金雞納生物堿雙季鹽具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
其中： R1選自乙基和乙烯基， R2選自氫和甲氧基， R3和R4獨(dú)立地選自（^6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-Ch烷 基-芳基和-Ci_4烷基-雜芳基，其中Cm烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳 基以及-Ch烷基-芳基和_(V 4烷基-雜芳基的芳基和雜芳基部分任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立 地選自R6的取代基取代， 妒選自氫、以0)1?、(：(0)(?、0)殿1?'和(：1_6烷基， 礦選自（：1_4烷基、(：1_4鹵代烷基、芳基、(： 1_4烷氧基、羥基、0隊(duì)0)21?、0^1^'、51?、5021?、50 31?、 PR2、PO (OR) 2、PO (OR) (NRR，）、PO (NRR，）2、P (OR) 2、P (OR) (NRR，）、P (NRR，）2、S i RR' R' '、B (OR) 2、 C(0)R、NRR'、N02 和鹵素， 每個(gè)R、R'和R' '獨(dú)立地選自H、Ch烷基、羥基和Ci_4烷氧基， 每個(gè)X和Y獨(dú)立地是陰離子，選自鹵素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氫根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氫根和高氯酸根。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中，每個(gè)RA和每個(gè)RB獨(dú)立地選自： Q)氫， (ii) 鹵素， (iii) OR7， (iv) N(R7)2, (v) CN, (vi) Ci_8烷基或C2_8烯基，兩個(gè)都任選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、 OH、CN、CF3、OR7、SR8、S02R 8、S02N(R7)2、COR7、C0 2R7、C0N(R7)2、N(R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ; (vii) C3_1(l環(huán)烷基、C3_1(l環(huán)烷基Ci_ 4烷基、Het、Het(V4烷基、ARY或ARY-C^烷基，其中 任何一個(gè)任選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、OH、氧代、CN、CF 3、R8、OR7、SR8、 S02R8、S02N(R7)2、COR 7、C02R7、C0N(R7)2、N(R 7)2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;其中，"ARY" 是指苯基或 5或6元雜芳基，任何一個(gè)該苯基或雜芳基任選與5或6元碳環(huán)或雜環(huán)稠合，"Het"是指至 多10個(gè)環(huán)原子的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)； 一個(gè)RA和RB可以一起形成至多10個(gè)環(huán)原子的單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，其任選攜帶 至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列分取代基：齒素、0H、氧代、CN、CF3、R8、OR7、SR 8、S02R8、S02N(R7) 2、 COR7、C02R7、CON (R7) 2、N (R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ; R7是H或任選被至多3個(gè)鹵素原子或被OH、CN、CF3、(V4烷氧基、氨基、Q_ 4烷基氨基或 二（Q_4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R7是苯基、芐基或5或6元雜芳基，其中任何一個(gè)任 選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、OH、CN、CF 3、（V4烷基、Ci_4烷氧基、氨基、 (V4烷基氨基和二（CV 4烷基）氨基； 或兩個(gè)R7基團(tuán)與相同氮原子連接，可以形成至多6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選攜帶至多3 個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氣基和_ (Ci_4燒基）氣基；和 R8是任選被至多3個(gè)鹵素原子或被OH、CN、CF3、Ci_4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基氨基或二 (CV4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R8是苯基、芐基或5或6元雜芳基，其中任何一個(gè)任選 攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：齒素、OH、CN、CF 3、Ch烷基、Ch烷氧基、氨基、(V4 燒基氣基和-(。卜4燒基）氣基； 或兩個(gè)R8基團(tuán)與相同氮原子連接，可以形成至多6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選攜帶至多3 個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氨基和二（Ch烷基）氨基。
5. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，Re選自： Q)氫， (ii) 鹵素， (iii) OR7， (iv) N(R7)2, (v) CN, (vi) Ci_8烷基或C2_8烯基，兩個(gè)都任選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、 OH、CN、CF3、OR7、SR8、S02R 8、S02N(R7)2、COR7、C0 2R7、C0N(R7)2、N(R7) 2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;和 (vii) C3_1(l環(huán)烷基、C3_1(l環(huán)烷基Ci_ 4烷基、Het、Het(V4烷基、ARY或ARY-C^烷基，其中 任何一個(gè)任選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、OH、氧代、CN、CF 3、R8、OR7、SR8、 S02R8、S02N(R7)2、COR 7、C02R7、C0N(R7)2、N(R 7)2、NR7C0R8 和 NR7S02R8 ;其中，"ARY" 是指苯基或 5或6元雜芳基，任何一個(gè)苯基或雜芳基任選與5或6元碳環(huán)或雜環(huán)稠合，"Het"是指至多 10個(gè)環(huán)原子的非芳香單或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)； R7是Η或任選被至多3個(gè)鹵素原子或被OH、CN、CF3、(V4烷氧基、氨基、Q_ 4烷基氨基或 二（Q_4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R7是苯基、芐基或5或6元雜芳基，其中任何一個(gè)任 選攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、OH、CN、CF 3、（V4烷基、Ci_4烷氧基、氨基、 (V4烷基氨基和二（CV 4烷基）氨基； 或兩個(gè)R7基團(tuán)與相同氮原子連接，可以形成至多6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選攜帶至多3 個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氣基和_ (Ci_4燒基）氣基；和 R8是任選被至多3個(gè)鹵素原子或被OH、CN、CF3、Ci_4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基氨基或二 (CV4烷基）氨基取代的(V6烷基，或R8是苯基、芐基或5或6元雜芳基，其中任何一個(gè)任選 攜帶至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：齒素、OH、CN、CF 3、Ch烷基、Ch烷氧基、氨基、(V4 燒基氣基和-(。卜4燒基）氣基； 或兩個(gè)R8基團(tuán)與相同氮原子連接，可以形成至多6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選攜帶至多3 個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基：鹵素、0H、氧代、CN、CF3、(V4烷基、(V4烷氧基、氨基、Ci_ 4烷基 氨基和二（Ch烷基）氨基。
6. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，PG選自：(V6烷基、乙烯基、以0)-0{、(：(0)-1^芳基、 雜芳基、芐基、二苯甲基、三苯甲基和(^ 6烷氧基甲基，其中芳基、雜芳基、芐基、二苯甲基和 三苯甲基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自甲氧基和硝基的取代基取代，(V 6烷氧基甲基任選被三 甲基甲娃燒基取代，L是(^_6燒基、芳基或節(jié)基。
7. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，W選自：鹵素和磺酸基。
8. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，與水不溶混的有機(jī)相選自：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙酸異丙 酯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、環(huán)己烷、二氯甲烷和二氯乙烷。
9. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸 鋰、碳酸鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、氟化鋰、氟化鈉、 氟化鉀、氟化銫、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇銫、磷酸鈉、磷酸鋰和磷酸鉀。
10. 按照權(quán)利要求3的方法，其中，與水不溶混的有機(jī)相是甲苯，堿是氫氧化鈉。
11. 按照權(quán)利要求1的金雞納生物堿雙季鹽，其在下列反應(yīng)之一中用作相轉(zhuǎn)移催化劑： (1) 在下式基質(zhì)的b位不對(duì)稱形成碳-碳鍵
其中： G是N或CH， 紀(jì)、和Rm獨(dú)立地是H、鹵素或有機(jī)取代基團(tuán)， Riv選自-〇Rv、SRvi和NRviiR viii，其中Rv和Rvi獨(dú)立地是Η或有機(jī)取代基團(tuán)，Rvii和R viii獨(dú) 立地是Η或有機(jī)取代基團(tuán)，或Rvii和Rvm可以與它們相連接的氮連接形成5或6元雜環(huán)，和 當(dāng)G是N時(shí)，和Rm可以與它們相連接的原子連接形成5或6元單環(huán)或9或10元 雙環(huán)，該環(huán)除了含有氮之外，還含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述環(huán)任選被1至5個(gè)獨(dú)立地選自 下列的取代基取代：鹵素、羥基、氨基或有機(jī)取代基團(tuán)； (2) 在下式基質(zhì)的b位不對(duì)稱形成碳-碳鍵
其中η是0或1，環(huán)T是任選的環(huán)，并且形成稠合的5或6元芳香碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)環(huán)任 選被氫、齒素、羥基、氨基或有機(jī)取代基團(tuán)取代，Rix是Η或有機(jī)取代基團(tuán)， (3) 在下式基質(zhì)的b位不對(duì)稱形成碳-碳鍵
其中η是0或1，環(huán)T是任選的環(huán)，并且形成稠合的5或6元芳香碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)環(huán) 任選被氫、鹵素、羥基、氨基或有機(jī)取代基團(tuán)取代，1?選自-〇儼、31?!^和順!^1^\其中儼和 Rxii獨(dú)立地是Η或有機(jī)取代基團(tuán)，Rxm和Rxiv獨(dú)立地是Η或有機(jī)取代基團(tuán)，或R xm和Rxiv可 以與它們相連接的氮連接形成5或6元雜環(huán)； (4) 在下式基質(zhì)的b位不對(duì)稱形成碳-碳鍵
其中每個(gè)EWG獨(dú)立地是吸電子基團(tuán)； 包括：在金雞納生物堿雙季鹽和堿的存在下，在含有水相和有機(jī)相的雙相介質(zhì)中，基質(zhì) 與親電的烷基化劑、缺電子烯烴或醛反應(yīng)，形成碳-碳鍵。
12. 具有式II的化學(xué)結(jié)構(gòu)的金雞納生物堿雙季鹽： 其中：
R1選自乙基和乙烯基， R2選自氫和甲氧基， Ar1是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代 基取代， Ar2是芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代 基取代， 每個(gè)R3獨(dú)立地選自（V4烷基、（V4鹵代烷基、芳基、Ci_4烷氧基、羥基、CN、（V 4?；?N (R4) 2、N02、鹵素、0-苯基和（C=0) OCh 烷基， 每個(gè)R4獨(dú)立地是Η或Ci_4烷基， 每個(gè)X和Y獨(dú)立地是陰離子，選自鹵素、OH、HS04、S04、BF4、SbF 6、甲酸根、碳酸根、碳酸 氫根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氫根和高氯酸根。
13. 權(quán)利要求12的金雞納生物堿雙季鹽，其中，Ar1是任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立地選自R3 的取代基取代的苯基，Ar2是任選被一個(gè)至五個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的苯基。
14. 權(quán)利要求13的金雞納生物堿雙季鹽，具有式Ila的化學(xué)結(jié)構(gòu)
15. 權(quán)利要求14的金雞納生物堿雙季鹽，其中R1是乙烯基，R2是甲氧基。
16. 權(quán)利要求15的金雞納生物堿雙季鹽，其中R3選自鹵素和甲氧基。
17. 金雞納生物堿雙季鹽選自：

其中R選自乙烯基和乙基； R3選自下列基團(tuán)：
其中R選自乙烯基和乙基； R3選自下列基團(tuán)：
其中R選自乙烯基和乙基； R3和R4獨(dú)立地選自下列基團(tuán)：
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【文檔編號(hào)】C07D453/04GK104144929SQ201380013400
【公開(kāi)日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】B.香, N.亞蘇達(dá) 申請(qǐng)人:默沙東公司