一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。其制備步驟包括1-溴-5-氯戊烷和鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到格氏試劑反應(yīng)液；所述反應(yīng)液和草酸二乙脂進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)處理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品；所述粗品和肼類化合物的提純劑進(jìn)行縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)，經(jīng)精餾得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。由該方法制備7-氯-2-氧代庚酸乙酯具有產(chǎn)品收率較高、生產(chǎn)成本低和制備過(guò)程污染小的特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種利用格式法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】
西司他丁( ci lsatat in),化學(xué)名為(+ )_ (Z) ~1~【(2R) - (2-氛基-2-竣基乙基)硫】-2-【(1S)_(2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)】-2_庚烯酸，是美國(guó)默克公司開發(fā)的一種腎脫氫二肽酶抑制劑，它能抑制目前臨床應(yīng)用的廣譜抗菌藥物亞胺培南(imipenem)的腎內(nèi)代謝，在降低腎毒性的同時(shí)，可提高亞胺培南體內(nèi)血液抑菌濃度，療效十分顯著，因而西司他丁和亞胺培南的復(fù)合制劑作為廣譜抗菌藥，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣。
[0003]亞胺培南為具有碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，其抗菌作用和穩(wěn)定性優(yōu)于硫酶素，對(duì)各種細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(PBPs )均顯示出良好親和力，故其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，但其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，在體內(nèi)穩(wěn)定性差，約80 %以上可被腎細(xì)胞膜產(chǎn)生的腎脫氫輔酶I (腎輔酶I，DHP I)分解破壞。西司他丁是DHP-1抑制劑，其本身無(wú)抗菌作用，但可保護(hù)亞胺培南在腎臟免遭破壞，使其原形藥物在尿中回收率提高到70 %—80 %。西司他丁還可阻止亞胺培南進(jìn)人腎小管上皮組織，減輕其腎毒性。但對(duì)亞胺培南的其它藥動(dòng)學(xué)過(guò)程無(wú)影響。臨床上將亞胺培南和西司他丁鈉作為復(fù)方制劑使用，如“注射用亞胺培南西司他丁鈉”。
[0004] 亞胺培南對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性的需氧和厭氧菌具有抗菌作用。抗菌譜包括鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、不動(dòng)桿菌部分菌株、流桿嗜血桿菌變形桿菌、沙雷桿菌、綠胺桿菌等。
[0005]臨床主要用于革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌所致的呼吸道感染、膽道感染、泌尿系統(tǒng)和腹腔感染、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)、婦科感染等。
[0006]近十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外就如何提高合成西司他丁的純度和收率展開了大量的研究。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的純度又是影響到產(chǎn)物西司他丁的重要因素，因此獲得高純度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成為提高西司他丁純度和降低該藥物的生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。
[0007]到目前為止，7-氯-2-氧代庚酸乙酯(酸)的合成技術(shù)主要有以下幾種:
第一種、以乙酰乙酸乙酯為起始原料的合成路線:
以乙酰乙酸乙酯為起始原料的合成方法:
乙酰乙酸乙酯+ 1-溴-5-氯戊烷+碳酸鉀+庚烷=酯 酯+硝基磺酸+濃硫酸=肟酯 肟酯+甲醛+濃硫酸+水=產(chǎn)品
該合成方法具體可參見專利EP0441371，根據(jù)專利報(bào)道，此合成路線特點(diǎn)是合成路線長(zhǎng)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；所用的亞硝化試劑亞硝基硫酸酯價(jià)格高且不易采購(gòu)；首步反應(yīng)為親核加成，反應(yīng)選擇性不高，回流條件下兩端都容易發(fā)生新核取代反應(yīng)。以上原因造成的生產(chǎn)成本較聞。
[0008]第二種、以1，3-丙二硫醇為起始原料的合成路線:1,3-丙二硫醇+ 二氯乙酸=環(huán)硫酯 環(huán)硫酯+ 1-溴-5-氯戊烷+氫化鈉=溴戊烷基環(huán)硫酯 溴戊烷基環(huán)硫酯+ 1-溴-2，5-吡咯二酮+水=產(chǎn)品 該方法的總收率在70%左右，但污染嚴(yán)重，生產(chǎn)成本很高。
[0009]該合成方法特點(diǎn)是不僅合成路線繁瑣而且收率偏低不是很高；原料價(jià)格(包括丙二硫醇和NBS (N-溴代丁二酰亞胺))較貴而且有惡臭味(含硫化合物共性)；第一步產(chǎn)品也有惡臭味且不易保存；環(huán)境污染比較嚴(yán)重。
[0010]第三種、格式法合成方法:
1-溴-5-氯戍燒+鎂+乙醚+溴甲燒=格氏試劑 格氏試劑+草酸二乙脂+稀硫酸=產(chǎn)品
其中，第三種格式法合成方法相較以上兩種合成工藝具有合成路線短、反應(yīng)簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，但是該方法的收率相對(duì)較低，一般在43%左右，且反應(yīng)條件極為苛刻。例如，歐洲專利EP002878和美國(guó)專利US5147868均公開了一種格氏法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法，該方法的反應(yīng)條件苛刻，嚴(yán)格要求反應(yīng)容器干燥無(wú)水和氮?dú)獗Ｗo(hù)，同時(shí)該反應(yīng)必須在低溫下進(jìn)行，以防止單格氏試劑的分解和雙格氏反應(yīng)的發(fā)生。由于工業(yè)化生產(chǎn)中很難達(dá)到如此苛刻的條件，且即使達(dá)到條件，仍然無(wú)法抑制副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致反應(yīng)收率偏低，得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的產(chǎn)品純度較低。
[0011]在格式法合成方法中，格氏試劑的制備一般是在醚類溶劑中進(jìn)行的，尤其是在四氫呋喃和乙醚中，已經(jīng)成功制備了各種格氏試劑。但是目前為止，在苯類溶劑尤其是甲苯中，制備格氏試劑較困難。用四氫呋喃作為溶劑雖啟動(dòng)容易、溶解性好，但是它含有環(huán)氧鍵容易引起副反應(yīng)、易揮發(fā)、可產(chǎn)生過(guò)氧化物；而用甲苯作為溶劑，刺激性小、沒有醚類溶劑易揮發(fā)，安全性提高。因而在甲苯溶液中制備格氏試劑顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0012]本發(fā)明的目的就是提供提供一種反應(yīng)步驟短、廢棄物少、產(chǎn)品收率高生產(chǎn)成本低的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。
[0013]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，包括以下步驟:
第一步，1-溴-5-氯戊烷和鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到格氏試劑反應(yīng)液；
第二步，所述反應(yīng)液和草酸二乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)處理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品；
第三步，所述粗品和肼類化合物的提純劑進(jìn)行縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)，經(jīng)精餾得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
[0014]構(gòu)成上述7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法的附加技術(shù)特征還包括:
—所述格氏反應(yīng)液的制備工序?yàn)?將5重量份的金屬鎂和130—150重量份的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌，將100重量份的1-溴-5-氯戊烷和165—180重量份的無(wú)水甲苯混合構(gòu)成混合液后加入到所述反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)；同時(shí)分3—5次將8.0—8.5重量份的金屬鎂加入反應(yīng)中的反應(yīng)釜中，且反應(yīng)溫度控制在-20 —+15°C ;反應(yīng)完畢得到格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆?；—所述格氏反?yīng)液的制備工序中，所述混合液先滴加到所述反應(yīng)釜中，以引發(fā)化學(xué)反應(yīng)后，連續(xù)將上述混合液滴加至所述反應(yīng)釜中；
—所述格氏反應(yīng)液的制備工序中，在所述反應(yīng)中的反應(yīng)釜中金屬鎂的加入早于所述混合液的加入；
——所述縮合反應(yīng)工序?yàn)?將80重量份的草酸二乙酯和165—180重量份的無(wú)水甲苯置入干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌并加入上述所得的格式反應(yīng)液，在溫度為-20 —+15°C下反應(yīng)；然后向其中加入酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，控制反應(yīng)液的pH為2 — 3,反應(yīng)完后向其中加入堿溶液進(jìn)行中和，然后分離出有機(jī)相并將之利用減壓蒸餾工藝將有機(jī)溶劑回收，即可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品；
-所述縮合反應(yīng)工序中，所述第二反應(yīng)爸中格式反應(yīng)液為滴加入，并且其反應(yīng)時(shí)間
控制在2小時(shí)以上；
——所述的提純反應(yīng)工序?yàn)?將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39重量份的肼類化合物和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)；過(guò)濾、水洗得到白色固體，在該白色固體中加入堿溶液攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)后，將分出的有機(jī)相精餾得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
-所述提純反應(yīng)工序中， 第三反應(yīng)爸中進(jìn)行反應(yīng)為常溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間控制在60—
90分鐘；
——所述提純反應(yīng)工序中，水解反應(yīng)的時(shí)間控制在90—150分鐘。
[0015]本發(fā)明所提供的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法同現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)。
其一，格氏試劑的合成采用乙醚和甲苯分階段使用。這降低了苛刻的反應(yīng)條件，如:醚類要求的反應(yīng)容器嚴(yán)格干燥無(wú)水、副反應(yīng)明顯導(dǎo)致收率低和產(chǎn)品純度低；甲苯類的反應(yīng)困難尤其是引發(fā)反應(yīng)，加入了引發(fā)劑反應(yīng)也是緩慢；這樣得到的粗品含量較高，即收率較高；其二，增加了粗品提純的步驟，粗品含量雖然較高，但是要直接精餾得到高純度合格產(chǎn)品，則精餾殘留物多，無(wú)法回收處理，即損失較多，收率偏低。而采用提純的方法，則顯著地提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，含量達(dá)98.5-99.5%，總收率高達(dá)57%左右，比文獻(xiàn)資料的43%明顯提高，提高幅度約14%。這大大降低了生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和140公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和176公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分三次將8.2公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在_15°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的30分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和176公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至-15°C。滴加上述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至2，并控制反應(yīng)溫度在_15°C，再向其中加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和反應(yīng)，其PH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得105公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為84% ；
第三步提純反應(yīng)
將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39公斤的氨基脲和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)80分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到148公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入160公斤的飽和碳酸氫鈉溶液攪拌進(jìn)行120分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑甲苯萃取將分出的有機(jī)相精餾得66.2公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為98.3%，總收率為55.2%。
[0017]實(shí)施例2:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和145公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和180公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分四次將8.1公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在0°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的40分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和180公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至(TC;滴加上述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至2.5，并控制反應(yīng)溫度在O°C，再向其中加入固體碳酸鈉進(jìn)行中和反應(yīng)，其`PH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得95公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為82% ；
第三步提純反應(yīng)
將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和42公斤的硫代氨基脲和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)75分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到137公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入150公斤的濃度為5%的氫氧化鈉溶液攪拌進(jìn)行120分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑二氯甲烷萃取，將分出的有機(jī)相精餾得52公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為99.0%，總收率為52%。
[0018]實(shí)施例3:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和130公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和165公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分五次將8.0公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在-10°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的45分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和165公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至-10°C ;滴加上述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至3.0，并控制反應(yīng)溫度在-10°C，再向其中加入150公斤的濃度為8%的氫氧化鉀溶液進(jìn)行中和反應(yīng)，其pH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得100公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為85% ；
第三步提純反應(yīng)
將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和90公斤的2，4_ 二硝基苯肼和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)65分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到142公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入150公斤的濃度為8%的氫氧化鉀溶液攪拌進(jìn)行110分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑甲苯萃取將分出的有機(jī)相精餾得60.1公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為99.2%，總收率為54.9%。
[0019]實(shí)施例4:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和135公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和170公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分三次將8.5公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在_20°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的30分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和170公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至_20°C ;滴加上 述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至2.0，并控制反應(yīng)溫度在_20°C，再向其中加入固體碳酸鈉進(jìn)行中和反應(yīng)，其PH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得110公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為86% ；
第三步提純反應(yīng)
將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和34公斤的氨基脲和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)90分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到150公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入150公斤的濃度為5%的碳酸鈉溶液攪拌進(jìn)行150分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑甲苯萃取將分出的有機(jī)相精餾得70.1公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為99.3%，總收率為57%。
[0020]實(shí)施例5:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和150公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和175公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分四次將8.3公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在10°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的20分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和175公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至10°C。滴加上述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至2.5，并控制反應(yīng)溫度在10°C，再向其中加入固體碳酸鈉進(jìn)行中和反應(yīng)，其pH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得85公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為78% ；
第三步提純反應(yīng)
將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和42公斤的硫代氨基脲和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)90分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到128公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入160公斤的濃度為20%的碳酸鈉溶液攪拌進(jìn)行90分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑二氯甲烷萃取將分出的有機(jī)相精餾得52公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為97.3%，總收率為45%。
[0021] 實(shí)施例6:
第一步格氏反應(yīng)液的制備
將5公斤的金屬鎂和140公斤的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌；將100公斤的1-溴-5-氯戊烷和180公斤的無(wú)水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，緩慢滴加入到上述反應(yīng)釜中；引發(fā)反應(yīng)成功后，降溫并繼續(xù)滴加反應(yīng)，同時(shí)分五次將8.2公斤的金屬鎂條加入其中，反應(yīng)溫度控制在5°C，并且金屬鎂應(yīng)當(dāng)于混合液體加完前的40分鐘完全加入，以保證充足的反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)完畢即得格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆茫?br> 第二步縮合反應(yīng)
將80公斤的草酸二乙酯和160公斤的無(wú)水甲苯加入到充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌降溫至5°C。滴加上述所得的格式反應(yīng)液，并保溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；再向其中加入濃度為50%的稀硫酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，使其反應(yīng)液的pH至3.0，并控制反應(yīng)溫度在5°C，再向其中加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和反應(yīng)，其PH至7時(shí)，將反應(yīng)液的有機(jī)相分離出，并進(jìn)行減壓蒸餾回收溶劑后，得90公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，經(jīng)檢測(cè)其GC含量為80% ；
第三步提純反應(yīng)` 將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和90公斤的2，4_ 二硝基苯肼和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中在常溫下反應(yīng)60分鐘，將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗得到133公斤的白色固體，將該白色固體中置入第四反應(yīng)釜中再加入150公斤的濃度為8%的氫氧化鉀溶液攪拌進(jìn)行130分鐘的水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑乙酸乙酯萃取將分出的有機(jī)相精餾得49公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，經(jīng)GC (氣相色譜)檢測(cè)含量為97.2%，總收率為50%。
在上述制備7-氯-2-氧代庚酸乙酯的步驟中，
—格氏反應(yīng)液的制備以及縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在-30—+15°C的范圍，可以有效控制1-溴-5-氯戊烷與所形成的格氏反應(yīng)液間所進(jìn)行的副反應(yīng)的發(fā)生，從而可以有效降低副反應(yīng)物的含量，以提高7-氯-2-氧代庚酸乙酯的產(chǎn)品純度以及收率；
——格氏反應(yīng)液的制備中，金屬鎂一般使用條型產(chǎn)品，而同時(shí)分三到五次將金屬鎂條加入混合液中，其中在加完鎂條后再至少利用40分鐘將混合液滴加完，以保證金屬鎂的充分反應(yīng)；
——在提純反應(yīng)中，當(dāng)使用氫氧化鉀或氫氧化鈉等強(qiáng)堿完成水解反應(yīng)是，盡可能的降低反應(yīng)溫度，該溫度控制在O — 5°C的范圍內(nèi)，以降低反應(yīng)速度，防止副反應(yīng)的發(fā)生，而最終降低產(chǎn)品的純度和收率。
【權(quán)利要求】
1.一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，包括以下步驟: 第一步，1-溴-5-氯戊烷和鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到格氏試劑反應(yīng)液； 第二步，所述反應(yīng)液和草酸二乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)處理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品； 第三步，所述粗品和肼類化合物的提純劑進(jìn)行縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)，經(jīng)精餾得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
2.如權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述格氏反應(yīng)液的制備工序?yàn)? 將5重量份的金屬鎂和130—150重量份的無(wú)水乙醚加入到干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)釜中攪拌，將100重量份的1-溴-5-氯戊烷和165—180重量份的無(wú)水甲苯混合構(gòu)成混合液后加入到所述反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)；同時(shí)分3— 5次將8.0—8.5重量份的金屬鎂加入反應(yīng)中的反應(yīng)釜中，且反應(yīng)溫度控制在-20 —+15°C;反應(yīng)完畢得到格氏反應(yīng)液，密閉冷凍保存?zhèn)溆谩?br> 3.如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述格氏反應(yīng)液的制備工序中，所述混合液先滴加到所述反應(yīng)釜中，以引發(fā)化學(xué)反應(yīng)后，連續(xù)將上述混合液滴加至所述反應(yīng)釜中。
4.如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述格氏反應(yīng)液的制備工序中，在所述反應(yīng)中的反應(yīng)釜中金屬鎂的加入早于所述混合液的加入。
5.如權(quán)利要求1所 述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)工序?yàn)? 將80重量份的草酸二乙酯和165—180重量份的無(wú)水甲苯置入干燥并充氮?dú)獗Ｗo(hù)的第二反應(yīng)釜中，攪拌并加入上述所得的格式反應(yīng)液，在溫度為-20 —+15°C下反應(yīng)；然后向其中加入酸溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，控制反應(yīng)液的pH為2 — 3,反應(yīng)完后向其中加入固體堿進(jìn)行中和，然后分離出有機(jī)相并將之利用減壓蒸餾工藝將有機(jī)溶劑回收，即可得7-氯-2-氧代庚Ife乙酷粗品。
6.如權(quán)利要求5所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)工序中，所述第二反應(yīng)釜中格式反應(yīng)液為滴加入，并且其反應(yīng)時(shí)間控制在2小時(shí)以上。
7.如權(quán)利要求1所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述的提純反應(yīng)工序?yàn)? 將得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39重量份的肼類化合物和90重量份的水加入到第三反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)；過(guò)濾、水洗得到白色固體，在該白色固體中加入堿溶液攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)后，加入有機(jī)溶劑萃取，將分出的有機(jī)相精餾得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
8.如權(quán)利要求7所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述提純反應(yīng)工序中，第三反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)為常溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間控制在60— 90分鐘。
9.如權(quán)利要求7所述的一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法，其特征在于:所述提純反應(yīng)工序中，水解反應(yīng)的時(shí)間控制在90— 150分鐘。
【文檔編號(hào)】C07C69/716GK103709035SQ201410011755
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2014年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月15日
【發(fā)明者】孫德春 申請(qǐng)人:衡水衡林生物科技有限公司